Skuteczność i bezpieczeństwo interwencji metforminą u starszych osób z nadwagą lub otyłością i łagodnymi zaburzeniami poznawczymi

1. Częstość występowania zaburzeń poznawczych u starszych pacjentów z otyłością jest wysoka, a wczesna interwencja u nich ma duże znaczenie.

   Zaburzenia poznawcze odnoszą się do upośledzenia jednego lub więcej aspektów, takich jak uczenie się i pamięć, język, funkcje wykonawcze, funkcje percepcyjno-motoryczne, złożona uwaga i poznanie społeczne, często towarzyszą im nieprawidłowości psychiczne, behawioralne i osobowościowe, w tym łagodne zaburzenia poznawcze (MCI) i demencja. Badania epidemiologiczne wykazały, że częstość występowania MCI wśród osób w wieku 60 lat i starszych w Chinach wynosi 15,5%, a dotknięta populacja sięga 38 milionów. Liczne badania potwierdziły wyraźny związek między otyłością a zaburzeniami poznawczymi. Życie codzienne pacjentów z MCI jest mniej zakłócane przez deficyty poznawcze, ale odsetek ich rocznego postępu do demencji może sięgać 5-10%, co jest znacznie wyższe niż wskaźnik zachorowalności 1-2% w populacji ogólnej. 50% pacjentów z MCI może rozwinąć demencję w ciągu 5 lat, a 20-30% pacjentów z MCI może odzyskać normalną funkcję poznawczą. Dlatego wczesne wykrycie MCI u starszych pacjentów z otyłością i terminowa interwencja mają istotne znaczenie kliniczne i wartość.

2. Oporność na insulinę w ośrodkowym układzie nerwowym odgrywa rolę w patogenezie zaburzeń funkcji poznawczych. Funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) może ocenić zaburzenia funkcji poznawczych poprzez obserwację centralnej oporności na insulinę.

   Obecnie mechanizmy zaburzeń funkcji poznawczych u starszych pacjentów z otyłością obejmują patofizjologiczne skutki mechanizmów mikronaczyniowych i czynników pochodzących z tkanki tłuszczowej. Insulina nie tylko reguluje metabolizm obwodowy, ale także działa na ośrodkowy układ nerwowy, regulując funkcje poznawcze. Wszystkie typy komórek w mózgu mają szlak sygnalizacji insulinowej, a badania wykazały, że oporność mózgu na insulinę może uszkadzać plastyczność synaps hipokampa i funkcje pamięci, prowadząc w ten sposób do spadku funkcji poznawczych. Ocena funkcji poznawczych jest zazwyczaj przeprowadzana przy użyciu Skali Oceny Poznawczej Montrealu (Moca), która obejmuje wiele wymiarów, takich jak pamięć, uwaga, funkcje wykonawcze i funkcje językowe, z maksymalnym wynikiem 30. Wynik brany pod uwagę przy diagnozowaniu MCI to 20-26 (wykształcenie > 10 lat) lub 20-25 (wykształcenie ≤ 10 lat). Jednak w praktyce zbieranie skali jest pod wpływem wielu czynników. fMRI może pokazywać zmiany w lokalnym przepływie krwi i aktywności metabolicznej w mózgu przed zmianami strukturalnymi mózgu i może głęboko zrozumieć zmiany funkcjonalne mózgu, co jest ważnym środkiem do wczesnej diagnozy zaburzeń funkcji poznawczych, monitorowania skuteczności leczenia i badań mechanizmów. Łącząc fMRI z wdychaniem insuliny donosowej, można obserwować reakcję różnych obszarów mózgu na insulinę, aby ocenić stopień centralnej oporności na insulinę. Jeśli po wdychaniu insuliny donosowej nie ma odpowiedzi neuroobrazowej lub neurofizjologicznej, wskazuje to na obecność oporności na insulinę w ośrodkowym układzie nerwowym. Poprzednie badania wykazały, że poprawa stanu centralnej oporności na insulinę może opóźnić lub odwrócić spadek funkcji poznawczych. Dlatego stan centralnej oporności na insulinę obserwowany za pomocą fMRI może być wykorzystany jako obiektywna podstawa do oceny funkcji poznawczych.

3. Metformina może poprawić zaburzenia funkcji poznawczych poprzez poprawę centralnej oporności na insulinę u starszych pacjentów z otyłością.

Metformina, jako lek pierwszego wyboru w cukrzycy typu 2, jest szeroko stosowana. Badania podstawowe pokazują, że metformina ma potencjał do aktywacji szlaku kinazy białkowej aktywowanej przez 5'AMP (AMPK), który odgrywa kluczową rolę w patogenezie demencji. Metformina może poprawić oporność na insulinę, zmniejszyć apoptozę neuronów oraz zmniejszyć stres oksydacyjny i odpowiedzi zapalne w mózgu. Ostatnie badania wykazały, że stosowanie metforminy wiąże się ze znacznym zmniejszeniem ryzyka demencji u starszych pacjentów z cukrzycą typu 2. Jednak badania te były prowadzone na pacjentach z cukrzycą w dużych bazach danych, a wyciąganie wniosków przez porównanie, czy metformina była stosowana, czy nie, byłoby pod wpływem wielu czynników zakłócających. Niektóre wcześniejsze badania wykazały, że długotrwałe stosowanie metforminy może nawet zwiększać ryzyko demencji. Może to być związane z niedoborem witaminy B12, czasem stosowania metforminy i przebiegiem cukrzycy. Niektóre krótkoterminowe badania kontrolowane na małych próbach wykazały, że u pacjentów z MCI bez cukrzycy metformina może przenikać przez barierę krew-mózg i poprawiać uczenie się, pamięć i uwagę. Podsumowując, jako szeroko stosowany tradycyjny lek przeciwcukrzycowy, badania podstawowe sugerują, że metformina może poprawić centralną oporność na insulinę. Badania kliniczne u pacjentów z cukrzycą sugerują stosunkowo określoną możliwość poprawy zaburzeń poznawczych. Jednak obecnie jest niewiele badań dotyczących stosowania metforminy w celu poprawy funkcji poznawczych u starszych pacjentów z nadwagą lub otyłością z MCI.

Dlatego badacze planują przeprowadzić interwencję przy użyciu odpowiedniej dawki metforminy u starszych pacjentów z nadwagą lub otyłością z MCI, przy jednoczesnym wykorzystaniu pacjentów z prostą interwencją stylu życia jako grupy kontrolnej. Badacze wykorzystają fMRI do oceny stanu centralnej oporności na insulinę jako obiektywnej podstawy do oceny funkcji poznawczych, zmniejszając ograniczenia skal poznawczych i osiągając wczesne wykrycie i interwencję w zaburzeniach poznawczych.