Metformin-interventionin teho ja turvallisuus ylipainoisilla tai lihavilla lievästi kognitiivisesti heikentyneillä iäkkäillä henkilöillä

1. Kognitiivisen heikentymän esiintyvyys vanhoilla lihavilla potilailla on korkea, ja varhainen puuttuminen heille on erittäin merkittävää.

   Kognitiivinen heikentymä viittaa yhden tai useamman osa-alueen, kuten oppimisen ja muistin, kielen, suorittavan toiminnan, havainto-liiketoiminnon, monimutkaisen tarkkaavaisuuden ja sosiaalisen kognition heikentymiseen, ja sitä seuraa usein mielenterveyden, käyttäytymisen ja persoonallisuuden poikkeavuudet, mukaan lukien lievä kognitiivinen heikentymä (MCI) ja dementia. Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että MCI:n esiintyvyys 60-vuotiailla ja sitä vanhemmilla Kiinassa on 15,5 %, ja vaikutuksen alainen väestö saavuttaa 38 miljoonaa. Lukuisat tutkimukset ovat vahvistaneet selkeän yhteyden lihavuuden ja kognitiivisen heikentymän välillä. MCI-potilaiden jokapäiväinen elämä häiriintyy vähemmän kognitiivisista puutteista, mutta heidän vuotuinen etenemisensä dementian osuus voi saavuttaa 5–10 %, mikä on paljon korkeampi kuin yleisen väestön 1–2 %:n esiintyvyys. 50 % MCI-potilaista voi kehittää dementiaa 5 vuoden kuluessa ja 20–30 % MCI-potilaista voi palautua normaaliin kognitioon. Siksi MCI:n varhainen havaitseminen vanhoilla lihavilla potilailla ja oikea-aikainen puuttuminen ovat tärkeitä kliinisesti merkittäviä ja arvokkaita.

2. Keskeisellä hermoston insuliiniresistenssillä on rooli kognitiivisen toimintahäiriön patogeneesissä. Toiminnallinen magneettikuvaus (fMRI) voi arvioida kognitiivista toimintahäiriötä tarkkailemalla keskeistä insuliiniresistenssiä.

   Tällä hetkellä vanhojen lihavien potilaiden kognitiivisen toimintahäiriön mekanismeja sisältävät mikroverisuonimekanismien ja rasvasta peräisin olevien tekijöiden patologiset fysiologiset vaikutukset. Insuliini ei vain säätele perifeeristä aineenvaihduntaa, vaan vaikuttaa myös keskushermostoon säädelläkseen kognitiivista toimintaa. Kaikilla aivosolutyypeillä on insuliinisignaalin reitti, ja tutkimukset osoittavat, että aivojen insuliiniresistenssi voi vaurioittaa hippokampuksen synapsien plastisuutta ja muistitoimintoa, mikä johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen. Kognitiivisen toiminnan arviointi suoritetaan yleensä käyttämällä Montrealin kognitiivisen arvioinnin asteikkoa (Moca), joka sisältää useita ulottuvuuksia, kuten muistin, tarkkaavaisuuden, suorittavan toiminnan ja kielitoiminnon, enimmäispisteillä 30. MCI:n diagnosoimiseen harkittava pistemäärä on 20–26 (koulutus > 10 vuotta) tai 20–25 (koulutus ≤ 10 vuotta). Käytännön työssä asteikon kerääminen kuitenkin vaikuttaa moniin tekijöihin. fMRI voi näyttää muutoksia paikallisessa veren virtauksessa ja aineenvaihdunnan toiminnassa aivoissa ennen aivorakenteen muutoksia, ja voi syvällisesti ymmärtää aivotoiminnan muutoksia, mikä on tärkeä keino kognitiivisen toimintahäiriön varhaiseen diagnosointiin, tehokkuuden seurantaan ja mekanismien tutkimukseen. Yhdistämällä fMRI nenän kautta tapahtuvan insuliinin hengityksen kanssa, eri aivoalueiden vasteita insuliinille voidaan tarkkailla arvioidakseen keskeisen insuliiniresistenssin astetta. Jos neurokuvantamista tai neurofysiologista vasteita ei ole nenän kautta tapahtuvan insuliinin hengityksen jälkeen, se osoittaa keskeisen hermoston insuliiniresistenssin läsnäolon. Aikaisemmat tutkimukset osoittavat, että keskeisen insuliiniresistenssin tilan parantaminen voi viivyttää tai kääntää kognitiivista heikkenemistä. Siksi fMRI:llä havaittu keskeisen insuliiniresistenssin tila voidaan käyttää objektiivisena perustana kognitiivisen toiminnan arvioinnille.

3. Metformiini voi parantaa kognitiivista toimintahäiriötä parantamalla vanhojen lihavien potilaiden keskeistä insuliiniresistenssiä.

Metformiini, tyypin 2 diabeteksen ensilinjan lääkkeenä, on laajalti käytetty. Perustutkimukset osoittavat, että metformiinilla on potentiaalia aktivoida 5'AMP-aktivoitu proteiinikinaasi (AMPK) -reitti, jolla on ratkaiseva rooli dementian patogeneesissä. Metformiini voi parantaa insuliiniresistenssiä, vähentää neuronien apoptoosia ja vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusvasteita aivoissa. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että metformiinin käyttö liittyy merkittävään dementia riskin vähenemiseen vanhoilla tyypin 2 diabeteksen potilailla. Nämä tutkimukset kuitenkin suoritettiin diabeteksen potilailla suurissa tietokannoissa, ja johtopäätösten tekeminen vertaamalla sitä, käytettiinkö metformiiniä vai ei, vaikuttaisi moniin häiritseviin tekijöihin. Jotkut aikaisemmat tutkimukset osoittavat, että pitkäaikainen metformiinin käyttö voi jopa lisätä dementia riskiä. Tämä voi liittyä B12-vitamiinin puutokseen, metformiinin käytön kestoon ja diabeteksen kestoon. Jotkut pieninäytteiset lyhytaikaiset kontrolloidut tutkimukset osoittavat, että ei-diabeettisilla MCI-potilailla metformiini voi tunkeutua veri-aivoesteen läpi ja parantaa oppimista, muistia ja tarkkaavaisuutta. Yhteenvetona, laajalti käytettynä perinteisenä hypoglykemisenä lääkkeenä, perustutkimukset viittaavat siihen, että metformiini voi parantaa keskeistä insuliiniresistenssiä. Kliiniset tutkimukset diabeteksen potilailla viittaavat suhteellisen varmaan mahdollisuuteen parantaa kognitiivista heikentymää. Kuitenkin tällä hetkellä on vähän tutkimuksia metformiinin käytöstä kognitiivisen toiminnan parantamiseksi vanhoilla ylipaino- tai lihavilla MCI-potilailla.

Siksi tutkijat suunnittelevat puuttumista riittävällä metformiiniannoksella vanhoilla ylipaino- tai lihavilla MCI-potilailla, käyttäen samalla potilaita, joilla on yksinkertainen elämäntapainterventio, vertailuryhmänä. Tutkijat käyttävät fMRI:ä arvioidakseen keskeisen insuliiniresistenssin tilaa objektiivisena perustana kognitiivisen toiminnan arvioinnille, vähentäen kognitiivisten asteikkojen rajoituksia ja saavuttaen kognitiivisen heikentymän varhaisen havaitsemisen ja puuttumisen.