Efficacia e sicurezza dell'intervento con Metformina in anziani sovrappeso o obesi con lieve deterioramento cognitivo

1. La prevalenza del deterioramento cognitivo tra i pazienti anziani obesi è elevata, e l'intervento precoce per loro è di grande significato.

   Il deterioramento cognitivo si riferisce all'alterazione di uno o più aspetti come l'apprendimento e la memoria, il linguaggio, la funzione esecutiva, la funzione percettivo-motoria, l'attenzione complessa e la cognizione sociale, spesso accompagnata da anomalie mentali, comportamentali e di personalità, compreso il lieve deterioramento cognitivo (MCI) e la demenza. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la prevalenza di MCI tra le persone di età pari o superiore a 60 anni in Cina è del 15,5% e la popolazione interessata raggiunge i 38 milioni. Numerosi studi hanno confermato la chiara associazione tra obesità e deterioramento cognitivo. La vita quotidiana dei pazienti con MCI è meno interferita dai deficit cognitivi, ma la percentuale della loro progressione annuale verso la demenza può raggiungere il 5-10%, che è molto più alta del tasso di incidenza dell'1-2% della popolazione generale. Il 50% dei pazienti con MCI può sviluppare demenza entro 5 anni e il 20-30% dei pazienti con MCI può recuperare la cognizione normale. Pertanto, il rilevamento precoce dell'MCI nei pazienti anziani obesi e l'intervento tempestivo hanno un importante significato e valore clinico.

2. La resistenza all'insulina del sistema nervoso centrale svolge un ruolo nella patogenesi della disfunzione cognitiva. La risonanza magnetica funzionale (fMRI) può valutare la disfunzione cognitiva osservando la resistenza all'insulina centrale.

   Attualmente, i meccanismi della disfunzione cognitiva nei pazienti anziani obesi includono gli effetti fisiopatologici dei meccanismi microvascolari e dei fattori derivati dal grasso. L'insulina non solo regola il metabolismo periferico ma agisce anche sul sistema nervoso centrale per regolare la funzione cognitiva. Tutti i tipi di cellule nel cervello hanno una via di segnalazione dell'insulina, e gli studi hanno dimostrato che la resistenza all'insulina cerebrale può danneggiare la plasticità delle sinapsi ippocampali e la funzione della memoria, portando così al declino cognitivo. La valutazione della funzione cognitiva viene solitamente condotta utilizzando la Scala di Valutazione Cognitiva di Montreal (MoCA), che include molteplici dimensioni come la memoria, l'attenzione, la funzione esecutiva e la funzione linguistica, con un punteggio massimo di 30. Il punteggio considerato per diagnosticare l'MCI è 20-26 (istruzione > 10 anni) o 20-25 (istruzione ≤ 10 anni). Tuttavia, nel lavoro pratico, la raccolta della scala è influenzata da molti fattori. La fMRI può mostrare cambiamenti nel flusso sanguigno locale e nelle attività metaboliche nel cervello prima dei cambiamenti strutturali cerebrali, e può comprendere profondamente i cambiamenti funzionali cerebrali, il che è un mezzo importante per la diagnosi precoce della disfunzione cognitiva, il monitoraggio dell'efficacia e la ricerca sui meccanismi. Combinando la fMRI con l'inalazione nasale di insulina, si può osservare la risposta di diverse regioni cerebrali all'insulina per valutare il grado di resistenza all'insulina centrale. Se non c'è risposta neuroimaging o neurofisiologica dopo l'inalazione nasale di insulina, indica la presenza di resistenza all'insulina del sistema nervoso centrale. Studi precedenti hanno dimostrato che migliorare lo stato della resistenza all'insulina centrale può ritardare o invertire il declino cognitivo. Pertanto, lo stato di resistenza all'insulina centrale osservato dalla fMRI può essere utilizzato come base oggettiva per valutare la funzione cognitiva.

3. La metformina può migliorare la disfunzione cognitiva migliorando la resistenza all'insulina centrale dei pazienti anziani obesi.

La metformina, come farmaco di prima linea per il diabete di tipo 2, è stata ampiamente utilizzata. La ricerca di base mostra che la metformina ha il potenziale di attivare la via della proteina chinasi attivata da 5'AMP (AMPK), che svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della demenza. La metformina può migliorare la resistenza all'insulina, ridurre l'apoptosi neuronale e ridurre lo stress ossidativo e le risposte infiammatorie nel cervello. Studi recenti hanno dimostrato che l'uso della metformina è associato a una significativa riduzione del rischio di demenza nei pazienti anziani con diabete di tipo 2. Tuttavia, questi studi sono stati condotti su pazienti diabetici in grandi banche dati, e trarre conclusioni confrontando se la metformina fosse utilizzata o meno sarebbe influenzato da molti fattori interferenti. Alcuni studi precedenti hanno mostrato che l'uso a lungo termine della metformina potrebbe addirittura aumentare il rischio di demenza. Ciò potrebbe essere correlato alla carenza di vitamina B12, alla durata dell'uso della metformina e al decorso del diabete. Alcuni studi controllati a breve termine con piccoli campioni hanno dimostrato che in pazienti con MCI non diabetici, la metformina può penetrare la barriera emato-encefalica e migliorare l'apprendimento, la memoria e l'attenzione. In conclusione, come farmaco ipoglicemizzante tradizionale ampiamente utilizzato, la ricerca di base suggerisce che la metformina può migliorare la resistenza all'insulina centrale. Studi clinici su pazienti diabetici suggeriscono una possibilità relativamente definita di migliorare il deterioramento cognitivo. Tuttavia, attualmente ci sono pochi studi sull'uso della metformina per migliorare la funzione cognitiva in pazienti anziani sovrappeso o obesi con MCI.

Pertanto, gli investigatori pianificano di condurre un intervento utilizzando una dose adeguata di metformina in pazienti anziani sovrappeso o obesi con MCI, utilizzando pazienti con semplice intervento sullo stile di vita come gruppo di controllo. Gli investigatori utilizzeranno la fMRI per valutare lo stato della resistenza all'insulina centrale come base oggettiva per la valutazione della funzione cognitiva, riducendo le limitazioni delle scale cognitive e raggiungendo il rilevamento precoce e l'intervento del deterioramento cognitivo.