A Metformin Intervenció Hatékonysága és Biztonságossága Enyhe Kognitív Károsodással Küzdő Idős Túlsúlyos vagy Elhízott Betegeknél

1. Az elhízott idősek körében a kognitív zavarok prevalenciája magas, és korai beavatkozás számukra jelentős.

   A kognitív zavar egy vagy több terület – például tanulás és memória, nyelv, végrehajtó funkció, érzékelő-motoros funkció, komplex figyelem, társas kogníció – károsodását jelenti, gyakran mentális, viselkedési és személyiségbeli rendellenességekkel társulva, beleértve az enyhe kognitív zavart (MCI) és a demenciát. Epidemiológiai tanulmányok szerint Kínában a 60 év felettiek körében az MCI prevalenciája 15,5%, az érintett népesség pedig 38 millió főt tesz ki. Számos kutatás megerősítette az elhízás és a kognitív zavarok közötti egyértelmű összefüggést. Az MCI-betegek mindennapi életét kevésbé befolyásolják a kognitív hiányosságok, de az éves demenciává alakulás aránya elérheti az 5-10%-ot, ami jóval magasabb az általános populáció 1-2%-os előfordulási arányánál. Az MCI-betegek 50%-a 5 éven belül demenciát fejleszthet ki, és az MCI-betegek 20-30%-a visszanyerheti normális kognícióját. Ezért az elhízott idősek MCI-ének korai felismerése és időben történő beavatkozása fontos klinikai jelentőséggel és értékkel bír.

2. A központi idegrendszeri inzulinrezisztencia szerepet játszik a kognitív diszfunkció patogenezisében. A funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) értékelheti a kognitív diszfunkciót a központi inzulinrezisztencia megfigyelésével.

   Jelenleg az elhízott idősek kognitív diszfunkciójának mechanizmusai közé tartoznak a mikrovascularis mechanizmusok és a zsírból származó faktorok patofiziológiai hatásai. Az inzulin nemcsak a perifériás anyagcserét szabályozza, hanem a központi idegrendszerre is hatva befolyásolja a kognitív funkciót. Az agy minden sejtípusában jelen van az inzulinjelátviteli út, és a kutatások azt mutatják, hogy az agyi inzulinrezisztencia károsíthatja a hippokampusz szinaptikus plaszticitását és memóriafunkcióját, ezáltal kognitív hanyatláshoz vezetve. A kognitív funkció értékelésére általában a Montreal Kognitív Értékelő Skálát (Moca) használják, amely több dimenziót foglal magában, mint például a memória, a figyelem, a végrehajtó funkció és a nyelvi funkció, maximális pontszáma 30. Az MCI diagnosztizálására szolgáló pontszám 20-26 (tanulmányi idő > 10 év) vagy 20-25 (tanulmányi idő ≤ 10 év). A gyakorlati munkában azonban a skála kitöltését számos tényező befolyásolja. Az fMRI az agyi szerkezeti változások előtt mutatja meg az agy lokális véráramlásának és anyagcsere-tevékenységének változásait, és mélyebb betekintést nyújt az agyi funkcionális változásokba, ami fontos eszköz a kognitív diszfunkció korai diagnosztizálásához, a hatékonyság monitorozásához és a mechanizmuskutatáshoz. Az fMRI és az orrspray formájában beadott inzulin kombinálásával megfigyelhető az agy különböző régióinak inzulinra adott válasza, ami alapján értékelhető a központi inzulinrezisztencia mértéke. Ha az orrspray formájában beadott inzulin után nem tapasztalható neuroképalkotási vagy neurofiziológiai válasz, az a központi idegrendszeri inzulinrezisztencia jelenlétére utal. Korábbi kutatások azt mutatják, hogy a központi inzulinrezisztencia állapotának javítása késleltetheti vagy visszafordíthatja a kognitív hanyatlást. Ezért az fMRI által megfigyelt központi inzulinrezisztencia állapot objektív alapul szolgálhat a kognitív funkció értékeléséhez.

3. A metformin javíthatja a kognitív diszfunkciót az elhízott idősek központi inzulinrezisztenciájának javításával.

A metformin, mint a 2-es típusú diabetes elsővonalbeli gyógyszere, széles körben használatos. Alapkutatások szerint a metformin képes aktiválni az 5'AMP-aktivált protein kináz (AMPK) utat, amely kulcsszerepet játszik a demencia patogenezisében. A metformin javíthatja az inzulinrezisztenciát, csökkentheti a neuronális apoptózist, valamint mérsékelheti az agyi oxidatív stresszt és gyulladásos reakciókat. Legutóbbi tanulmányok azt mutatják, hogy a metformin használata szignifikánsan csökkenti a demencia kockázatát 2-es típusú diabéteszben szenvedő időseknél. Ezek a tanulmányok azonban nagy adatbázisokon alapuló diabéteszes betegeken készültek, és a metformin használatának összehasonlításával levont következtetéseket számos zavaró tényező befolyásolhatja. Néhány korábbi tanulmány szerint a metformin hosszú távú használata akár növelheti is a demencia kockázatát. Ez összefüggésben lehet a B12-vitamin hiánnyal, a metformin használatának időtartamával és a diabétesz lefolyásával. Néhány kis mintaszámú, rövid távú kontrollált tanulmány azt mutatja, hogy nem diabéteszes MCI-betegeknél a metformin átjuthat a vér-agy gáton, és javíthatja a tanulást, a memóriát és a figyelmet. Összefoglalva, mint széles körben használt hagyományos hipoglikémiás gyógyszer, az alapkutatások szerint a metformin javíthatja a központi inzulinrezisztenciát. Diabéteszes betegeken végzett klinikai vizsgálatok viszonylag egyértelmű lehetőséget mutatnak a kognitív zavar javítására. Jelenleg azonban kevés tanulmány készült a metformin használatáról túlsúlyos vagy elhízott, MCI-ben szenvedő idősek kognitív funkciójának javítására.

Ezért a kutatók terveznek egy intervenciót megfelelő dózisú metforminnal túlsúlyos vagy elhízott, MCI-ben szenvedő időseknél, miközben a kontrollcsoport egyszerű életmódbeli beavatkozást kap. A kutatók fMRI-t fognak használni a központi inzulinrezisztencia állapotának értékelésére, mint a kognitív funkcióértékelés objektív alapjául, csökkentve ezzel a kognitív skálák korlátait, és elérve a kognitív zavar korai felismerését és beavatkozását.