Účinnost a bezpečnost intervence metforminem u starších osob s nadváhou nebo obezitou s mírnou kognitivní poruchou

1. Výskyt kognitivního postižení u starších obézních pacientů je vysoký a včasná intervence u nich má velký význam.

   Kognitivní postižení označuje poruchu jednoho nebo více aspektů, jako je učení a paměť, jazyk, exekutivní funkce, percepčně-motorické funkce, komplexní pozornost a sociální kognice, často doprovázené duševními, behaviorálními a osobnostními abnormalitami, včetně mírného kognitivního postižení (MCI) a demence. Epidemiologické studie ukázaly, že prevalence MCI u lidí ve věku 60 let a výše v Číně je 15,5 % a postižená populace dosahuje 38 milionů. Četné studie potvrdily jasnou souvislost mezi obezitou a kognitivním postižením. Každodenní život pacientů s MCI je méně narušován kognitivními deficity, ale podíl jejich roční progrese k demenci může dosáhnout 5–10 %, což je mnohem vyšší než incidence 1–2 % u běžné populace. 50 % pacientů s MCI může během 5 let vyvinout demenci a 20–30 % pacientů s MCI se může vrátit k normální kognici. Proto má včasné odhalení MCI u starších obézních pacientů a včasná intervence důležitý klinický význam a hodnotu.

2. Inzulinová rezistence centrálního nervového systému hraje roli v patogenezi kognitivní dysfunkce. Funkční magnetická rezonance (fMRI) může posoudit kognitivní dysfunkci pozorováním centrální inzulinové rezistence.

   V současnosti zahrnují mechanismy kognitivní dysfunkce u starších obézních pacientů patofyziologické účinky mikrovaskulárních mechanismů a faktorů odvozených z tuku. Inzulin nejen reguluje periferní metabolismus, ale také působí na centrální nervový systém a reguluje kognitivní funkci. Všechny typy buněk v mozku mají inzulinovou signalizační dráhu a studie ukázaly, že mozková inzulinová rezistence může poškodit plasticitu hipokampálních synapsí a paměťovou funkci, čímž vede ke kognitivnímu úpadku. Hodnocení kognitivní funkce se obvykle provádí pomocí Montrealské škály kognitivního hodnocení (Moca), která zahrnuje více dimenzí, jako je paměť, pozornost, exekutivní funkce a jazyková funkce, s maximálním skóre 30. Skóre považované pro diagnostiku MCI je 20–26 (vzdělání > 10 let) nebo 20–25 (vzdělání ≤ 10 let). V praktické práci je však sběr škály ovlivněn mnoha faktory. fMRI může ukázat změny místního průtoku krve a metabolických aktivit v mozku před změnami struktury mozku a může hluboce porozumět změnám mozkových funkcí, což je důležitý prostředek pro včasnou diagnostiku kognitivní dysfunkce, monitorování účinnosti a výzkum mechanismů. Kombinací fMRI s nosní inhalací inzulinu lze pozorovat reakci různých mozkových oblastí na inzulin, aby se posoudil stupeň centrální inzulinové rezistence. Pokud po nosní inhalaci inzulinu nedojde k neurozobrazovací nebo neurofyziologické reakci, znamená to přítomnost inzulinové rezistence centrálního nervového systému. Předchozí studie ukázaly, že zlepšení stavu centrální inzulinové rezistence může oddálit nebo zvrátit kognitivní úpadek. Proto může být stav centrální inzulinové rezistence pozorovaný pomocí fMRI použit jako objektivní základ pro hodnocení kognitivní funkce.

3. Metformin může zlepšit kognitivní dysfunkci zlepšením centrální inzulinové rezistence u starších obézních pacientů.

Metformin, jako lék první volby pro diabetes 2. typu, je široce používán. Základní výzkum ukazuje, že metformin má potenciál aktivovat dráhu 5'AMP-aktivované protein kinázy (AMPK), která hraje klíčovou roli v patogenezi demence. Metformin může zlepšit inzulinovou rezistenci, snížit apoptózu neuronů a snížit oxidační stres a zánětlivé reakce v mozku. Nedávné studie ukázaly, že užívání metforminu je spojeno s významným snížením rizika demence u starších pacientů s diabetem 2. typu. Tyto studie však byly provedeny na pacientech s diabetem ve velkých databázích a vyvozování závěrů porovnáním, zda byl metformin použit nebo ne, by bylo ovlivněno mnoha rušivými faktory. Některé starší studie ukázaly, že dlouhodobé užívání metforminu může dokonce zvýšit riziko demence. To může souviset s nedostatkem vitaminu B12, délkou užívání metforminu a průběhem diabetu. Některé malé krátkodobé kontrolované studie ukázaly, že u nediabetických pacientů s MCI může metformin pronikat hematoencefalickou bariérou a zlepšovat učení, paměť a pozornost. Závěrem lze říci, že jako široce používaný tradiční hypoglykemický lék základní výzkum naznačuje, že metformin může zlepšit centrální inzulinovou rezistenci. Klinické studie u pacientů s diabetem naznačují relativně určitou možnost zlepšení kognitivního postižení. V současnosti je však málo studií o použití metforminu ke zlepšení kognitivní funkce u starších pacientů s nadváhou nebo obezitou a MCI.

Proto plánují výzkumníci provést intervenci pomocí adekvátní dávky metforminu u starších pacientů s nadváhou nebo obezitou a MCI, přičemž jako kontrolní skupinu použijí pacienty s jednoduchou intervencí životního stylu. Výzkumníci použijí fMRI k vyhodnocení stavu centrální inzulinové rezistence jako objektivního základu pro hodnocení kognitivní funkce, čímž sníží omezení kognitivních škál a dosáhnou včasného odhalení a intervence kognitivního postižení.