Effektiviteten og sikkerheden af Metformin-intervention hos ældre med overvægt eller fedme og mild kognitiv svækkelse

1. Prævalensen af kognitiv svækkelse blandt ældre overvægtige patienter er høj, og tidlig intervention for dem er af stor betydning.

   Kognitiv svækkelse refererer til svækkelsen af en eller flere aspekter såsom læring og hukommelse, sprog, udførende funktion, perceptuelt-motorisk funktion, kompleks opmærksomhed og social kognition, ofte ledsaget af mentale, adfærdsmæssige og personlighedsafvigelser, herunder mild kognitiv svækkelse (MCI) og demens. Epidemiologiske studier har vist, at prævalensen af MCI blandt personer på 60 år og derover i Kina er 15,5%, og den berørte befolkning når 38 millioner. Adskillige studier har bekræftet den klare sammenhæng mellem overvægt og kognitiv svækkelse. Den daglige tilværelse for MCI-patienter er mindre forstyrret af kognitive mangler, men andelen af deres årlige progression til demens kan nå 5-10%, hvilket er meget højere end den 1-2% forekomstrate i den generelle befolkning. 50% af MCI-patienter kan udvikle demens inden for 5 år, og 20-30% af MCI-patienter kan genvinde normal kognition. Derfor har tidlig opdagelse af MCI hos ældre overvægtige patienter og rettidig intervention vigtig klinisk betydning og værdi.

2. Central nervesystemets insulinresistens spiller en rolle i patogenesen af kognitiv dysfunktion. Funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) kan vurdere kognitiv dysfunktion ved at observere central insulinresistens.

   For nuværende inkluderer mekanismerne for kognitiv dysfunktion hos ældre overvægtige patienter de patologiske fysiologiske effekter af mikrovaskulære mekanismer og fedtafledte faktorer. Insulin regulerer ikke kun perifer metabolisme, men virker også på centralnervesystemet for at regulere kognitiv funktion. Alle celletyper i hjernen har en insulinsignalvej, og studier har vist, at hjerneinsulinresistens kan beskadige plasticiteten af hippocampale synapser og hukommelsesfunktion, hvilket dermed fører til kognitiv nedgang. Vurderingen af kognitiv funktion udføres normalt ved hjælp af Montreal Cognitive Assessment Scale (Moca), som inkluderer flere dimensioner såsom hukommelse, opmærksomhed, udførende funktion og sprogfunktion, med en maksimal score på 30. Scoren, der overvejes til diagnosticering af MCI, er 20-26 (uddannelse > 10 år) eller 20-25 (uddannelse ≤ 10 år). Men i praktisk arbejde påvirkes indsamlingen af skalaen af mange faktorer. fMRI kan vise ændringer i lokal blodgennemstrømning og metaboliske aktiviteter i hjernen før hjerne strukturændringer og kan forstå hjernens funktionelle ændringer dybt, hvilket er et vigtigt middel til tidlig diagnosticering af kognitiv dysfunktion, effektmonitorering og mekanismeforskning. Ved at kombinere fMRI med nasal insulinindånding kan responset fra forskellige hjerneområder på insulin observeres for at vurdere graden af central insulinresistens. Hvis der ikke er nogen neurobilleddannelses- eller neurofysiologisk respons efter nasal insulinindånding, indikerer det tilstedeværelsen af central nervesystemets insulinresistens. Tidligere studier har vist, at forbedring af tilstanden af central insulinresistens kan forsinke eller vende kognitiv nedgang. Derfor kan den centrale insulinresistens tilstand observeret ved fMRI bruges som et objektivt grundlag for vurdering af kognitiv funktion.

3. Metformin kan forbedre kognitiv dysfunktion ved at forbedre den centrale insulinresistens hos ældre overvægtige patienter.

Metformin, som førstelinjemedicin for type 2-diabetes, er blevet bredt anvendt. Grundlæggende forskning viser, at metformin har potentialet til at aktivere 5'AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK)-vejen, som spiller en afgørende rolle i patogenesen af demens. Metformin kan forbedre insulinresistens, reducere neuronapoptose og reducere oxidativ stress og inflammatoriske responser i hjernen. Nylige studier har vist, at brugen af metformin er forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for demens hos ældre patienter med type 2-diabetes. Dog blev disse studier udført på diabetespatienter i store databaser, og at drage konklusioner ved at sammenligne om metformin blev brugt eller ej, ville blive påvirket af mange forstyrrende faktorer. Nogle tidligere studier har vist, at langvarig brug af metformin endda kan øge risikoen for demens. Dette kan være relateret til vitamin B12-mangel, varigheden af metforminbrug og forløbet af diabetes. Nogle småprøve kortsigtede kontrollerede studier har vist, at hos ikke-diabetiske MCI-patienter kan metformin trænge igennem blod-hjerne-barrieren og forbedre læring, hukommelse og opmærksomhed. Samlet set, som et bredt anvendt traditionelt blodsukkersænkende lægemiddel, antyder grundlæggende forskning, at metformin kan forbedre central insulinresistens. Kliniske studier på diabetespatienter antyder en relativt sikker mulighed for at forbedre kognitiv svækkelse. Der er dog for nuværende få studier om brugen af metformin til at forbedre kognitiv funktion hos ældre overvægtige eller overvægtige patienter med MCI.

Derfor planlægger forskerne at gennemføre en intervention ved hjælp af en tilstrækkelig dosis metformin hos ældre overvægtige eller overvægtige patienter med MCI, mens de bruger patienter med simpel livsstilsintervention som kontrolgruppen. Forskerne vil bruge fMRI til at evaluere tilstanden af central insulinresistens som et objektivt grundlag for kognitiv funktionsvurdering, hvilket reducerer begrænsningerne af kognitive skalaer og opnår tidlig opdagelse og intervention af kognitiv svækkelse.