Effektiviteten och säkerheten av metforminintervention hos äldre med övervikt eller fetma och lindrig kognitiv nedsättning

1. Prevalensen av kognitiv nedsättning bland äldre patienter med fetma är hög, och tidiga interventioner för dem är av stor betydelse.

   Kognitiv nedsättning avser nedsättning av ett eller flera aspekter såsom lärande och minne, språk, exekutiv funktion, perceptuell-motorisk funktion, komplex uppmärksamhet och social kognition, ofta åtföljd av psykiska, beteendemässiga och personlighetsavvikelser, inklusive mild kognitiv nedsättning (MCI) och demens. Epidemiologiska studier har visat att prevalensen av MCI bland personer i åldern 60 år och äldre i Kina är 15,5 %, och den berörda befolkningen uppgår till 38 miljoner. Många studier har bekräftat det tydliga sambandet mellan fetma och kognitiv nedsättning. Dagligen påverkas MCI-patienters vardagsliv mindre av kognitiva brister, men andelen av dem som årligen utvecklar demens kan uppgå till 5–10 %, vilket är mycket högre än den 1–2 % höga incidensen i den allmänna befolkningen. 50 % av MCI-patienter kan utveckla demens inom 5 år och 20–30 % av MCI-patienter kan återfå normal kognition. Därför har tidig upptäckt av MCI hos äldre patienter med fetma och tidiga interventioner viktig klinisk betydelse och värde.

2. Central nervsystemets insulinresistens spelar en roll i patogenesen av kognitiv dysfunktion. Funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) kan bedöma kognitiv dysfunktion genom att observera central insulinresistens.

   För närvarande inkluderar mekanismerna för kognitiv dysfunktion hos äldre patienter med fetma de patologiska fysiologiska effekterna av mikrovaskulära mekanismer och fettderiverade faktorer. Insulin reglerar inte bara perifer metabolism utan verkar även på centrala nervsystemet för att reglera kognitiv funktion. Alla celltyper i hjärnan har en insulinsignalväg, och studier har visat att hjärnans insulinresistens kan skada plasticiteten i hippocampus synapser och minnesfunktion, vilket leder till kognitiv försämring. Bedömningen av kognitiv funktion utförs vanligtvis med Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA), som inkluderar flera dimensioner såsom minne, uppmärksamhet, exekutiv funktion och språkfunktion, med en maximal poäng på 30. Poängen som anses för att diagnostisera MCI är 20–26 (utbildning > 10 år) eller 20–25 (utbildning ≤ 10 år). Men i praktiskt arbete påverkas insamlingen av skalan av många faktorer. fMRI kan visa förändringar i lokal blodflöde och metaboliska aktiviteter i hjärnan innan hjärnstrukturförändringar inträffar, och kan ge en djupare förståelse för hjärnans funktionella förändringar, vilket är ett viktigt verktyg för tidig diagnostisering av kognitiv dysfunktion, effektövervakning och mekanismforskning. Genom att kombinera fMRI med nasalt insulininhalering kan responsen från olika hjärnområden på insulin observeras för att bedöma graden av central insulinresistens. Om det inte finns någon neuroimaging- eller neurofysiologisk respons efter nasalt insulininhalering indikerar det närvaron av central nervsystemets insulinresistens. Tidigare studier har visat att förbättring av tillståndet för central insulinresistens kan fördröja eller vända kognitiv försämring. Därför kan det centrala insulinresistens tillståndet som observeras med fMRI användas som en objektiv grund för att bedöma kognitiv funktion.

3. Metformin kan förbättra kognitiv dysfunktion genom att förbättra den centrala insulinresistensen hos äldre patienter med fetma.

Metformin, som första valet för behandling av typ 2-diabetes, har använts i stor utsträckning. Grundläggande forskning visar att metformin har potential att aktivera 5'AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK)-vägen, som spelar en avgörande roll i patogenesen av demens. Metformin kan förbättra insulinresistens, minska neuronal apoptos och minska oxidativ stress och inflammatoriska responser i hjärnan. Senare studier har visat att användningen av metformin är associerad med en signifikant minskning av risken för demens hos äldre patienter med typ 2-diabetes. Men dessa studier utfördes på diabetespatienter i storskaliga databaser, och att dra slutsatser genom att jämföra om metformin användes eller inte skulle påverkas av många störande faktorer. Några tidigare studier har visat att långvarig användning av metformin till och med kan öka risken för demens. Detta kan vara relaterat till vitamin B12-brist, varaktigheten av metformin-användning och sjukdomsförloppet för diabetes. Några småskaliga korttidsstudier med kontroller har visat att hos icke-diabetiska MCI-patienter kan metformin tränga igenom blod-hjärnbarriären och förbättra lärande, minne och uppmärksamhet. Sammanfattningsvis, som ett brett använt traditionellt blodsockerhämmande läkemedel, tyder grundläggande forskning på att metformin kan förbättra central insulinresistens. Kliniska studier på diabetespatienter tyder på en relativt definitiv möjlighet att förbättra kognitiv nedsättning. Men det finns för närvarande få studier om användningen av metformin för att förbättra kognitiv funktion hos äldre patienter med övervikt eller fetma som har MCI.

Därför planerar forskarna att genomföra en intervention med en adekvat dos av metformin hos äldre patienter med övervikt eller fetma som har MCI, medan patienter med enbart livsstilsintervention används som kontrollgrupp. Forskarna kommer att använda fMRI för att bedöma tillståndet för central insulinresistens som en objektiv grund för bedömning av kognitiv funktion, vilket minskar begränsningarna av kognitiva skalor och uppnår tidig upptäckt och intervention av kognitiv nedsättning.