A Eficácia e Segurança da Intervenção com Metformina em Idosos com Excesso de Peso ou Obesidade com Comprometimento Cognitivo Ligeiro

1. A prevalência de comprometimento cognitivo em doentes idosos obesos é elevada, sendo a intervenção precoce de grande importância.

   O comprometimento cognitivo refere-se à deficiência de um ou mais aspetos, tais como aprendizagem e memória, linguagem, função executiva, função perceptivo-motora, atenção complexa e cognição social, frequentemente acompanhada por anormalidades mentais, comportamentais e de personalidade, incluindo o comprometimento cognitivo ligeiro (CCL) e a demência. Estudos epidemiológicos mostraram que a prevalência de CCL em pessoas com 60 anos ou mais na China é de 15,5%, e a população afetada atinge 38 milhões. Numerosos estudos confirmaram a clara associação entre a obesidade e o comprometimento cognitivo. A vida quotidiana dos doentes com CCL é menos afetada por défices cognitivos, mas a proporção anual de progressão para demência pode atingir 5-10%, muito superior à taxa de incidência de 1-2% da população em geral. 50% dos doentes com CCL podem desenvolver demência em 5 anos e 20-30% dos doentes com CCL podem recuperar a cognição normal. Portanto, a deteção precoce de CCL em doentes idosos obesos e a intervenção atempada têm um significado e valor clínicos importantes.

2. A resistência à insulina do sistema nervoso central desempenha um papel na patogénese da disfunção cognitiva. A ressonância magnética funcional (fMRI) pode avaliar a disfunção cognitiva através da observação da resistência à insulina central.

   Atualmente, os mecanismos de disfunção cognitiva em doentes idosos obesos incluem os efeitos fisiopatológicos dos mecanismos microvasculares e dos fatores derivados da gordura. A insulina não só regula o metabolismo periférico, como também atua no sistema nervoso central para regular a função cognitiva. Todos os tipos de células no cérebro têm uma via de sinalização da insulina, e estudos mostraram que a resistência à insulina cerebral pode prejudicar a plasticidade das sinapses do hipocampo e a função da memória, levando assim ao declínio cognitivo. A avaliação da função cognitiva é geralmente realizada utilizando a Escala de Avaliação Cognitiva de Montreal (Moca), que inclui múltiplas dimensões, como memória, atenção, função executiva e função linguística, com uma pontuação máxima de 30. A pontuação considerada para diagnosticar CCL é de 20-26 (escolaridade > 10 anos) ou 20-25 (escolaridade ≤ 10 anos). No entanto, no trabalho prático, a recolha da escala é afetada por muitos fatores. A fMRI pode mostrar alterações no fluxo sanguíneo local e nas atividades metabólicas no cérebro antes das alterações na estrutura cerebral, e pode compreender profundamente as alterações funcionais cerebrais, sendo um meio importante para o diagnóstico precoce da disfunção cognitiva, monitorização da eficácia e investigação de mecanismos. Ao combinar a fMRI com a inalação nasal de insulina, pode-se observar a resposta de diferentes regiões cerebrais à insulina para avaliar o grau de resistência à insulina central. Se não houver resposta de neuroimagem ou neurofisiológica após a inalação nasal de insulina, indica a presença de resistência à insulina do sistema nervoso central. Estudos anteriores mostraram que melhorar o estado de resistência à insulina central pode atrasar ou reverter o declínio cognitivo. Portanto, o estado de resistência à insulina central observado pela fMRI pode ser utilizado como uma base objetiva para avaliar a função cognitiva.

3. A metformina pode melhorar a disfunção cognitiva ao melhorar a resistência à insulina central de doentes idosos obesos.

A metformina, como medicação de primeira linha para a diabetes tipo 2, tem sido amplamente utilizada. A investigação básica mostra que a metformina tem o potencial de ativar a via da proteína quinase ativada por 5'AMP (AMPK), que desempenha um papel crucial na patogénese da demência. A metformina pode melhorar a resistência à insulina, reduzir a apoptose neuronal e diminuir o stresse oxidativo e as respostas inflamatórias no cérebro. Estudos recentes mostraram que o uso de metformina está associado a uma redução significativa do risco de demência em doentes idosos com diabetes tipo 2. No entanto, estes estudos foram realizados em doentes com diabetes em grandes bases de dados, e tirar conclusões comparando se a metformina foi utilizada ou não seria afetado por muitos fatores interferentes. Alguns estudos anteriores mostraram que o uso a longo prazo de metformina pode até aumentar o risco de demência. Isto pode estar relacionado com a deficiência de vitamina B12, a duração do uso de metformina e a evolução da diabetes. Alguns estudos controlados de curto prazo com pequenas amostras mostraram que, em doentes com CCL não diabéticos, a metformina pode atravessar a barreira hematoencefálica e melhorar a aprendizagem, memória e atenção. Em conclusão, como um fármaco hipoglicemiante tradicional amplamente utilizado, a investigação básica sugere que a metformina pode melhorar a resistência à insulina central. Estudos clínicos em doentes com diabetes sugerem uma possibilidade relativamente definida de melhorar o comprometimento cognitivo. No entanto, atualmente existem poucos estudos sobre o uso de metformina para melhorar a função cognitiva em doentes idosos com excesso de peso ou obesos com CCL.

Portanto, os investigadores planeiam realizar uma intervenção utilizando uma dose adequada de metformina em doentes idosos com excesso de peso ou obesos com CCL, utilizando doentes com intervenção simples no estilo de vida como grupo de controlo. Os investigadores utilizarão fMRI para avaliar o estado de resistência à insulina central como base objetiva para a avaliação da função cognitiva, reduzindo as limitações das escalas cognitivas e alcançando a deteção precoce e a intervenção do comprometimento cognitivo.