Pre-NEOSHIFT-RCC: 腎細胞癌における術前HIF阻害剤免疫療法

適格基準：

• 18歳以上の成人患者。
• コア針生検による組織学的に確認されたccRCCの診断。事前に生検を受けていない患者は、RCCが疑われる場合にスクリーニングを受けることができますが、治療前研究用生検でccRCC（いずれかの成分）が確認された場合のみ登録に進むことができます。
• 部分腎摘除術または根治的腎摘除術が計画されている、グレード4または肉腫様特徴を有するcT2期RCC、≧cT3 Nx RCC、またはcTany N+ RCC疾患。臨床的病期分類には、CT腹部検査よりも腎臓MRIが強く推奨されます。
• 参加者は測定可能な疾患、すなわちCTスキャンまたはMRIで少なくとも1つの次元で≧10 mm（≧1 cm）として正確に測定できる原発性腎腫瘍を有している必要があります。測定可能な疾患の評価については、セクション11（効果の測定）を参照してください。
• 参加者は原発性腎腫瘍の外科的切除が計画されている必要があります。
• ECOG performance statusが0-1。

• 参加者は、研究治療の初回投与の14日前以内に以下の全ての検査基準を満たすことにより、十分な臓器機能および骨髄機能を有している必要があります：

  1. 絶対好中球数 ≧ 1.0 × 10^9/L（スクリーニング検査サンプル採取の2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子の支持なし）。
  2. 血小板数 ≧ 100 × 10^9/L（スクリーニング検査サンプル採取の2週間以内に輸血なし）。
  3. ヘモグロビン ≧ 10.0 g/dL（または 6.2 mmol/L）。
  4. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦ 2.5 × 正常上限（ULN）。
  5. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦ 2.5 × ULN。
  6. ビリルビン ≦ 1.5 × ULN（ただし、総ビリルビン＜ 3.0 mg/dLである必要があるギルバート症候群の参加者は除く）。
  7. 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≦ 1.5 × ULN。
  8. スクリーニング時、室内空気での歩行時酸素飽和度＞92%。
  9. 血清アルブミン ≧ 2.8 g/dL。
  10. INR ≦ 1.5。

  11. クレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式使用）≧ 40 mL/min（≧ 0.67 mL/sec）：

      ---男性：（140 - 年齢）× 体重（kg）／（血清クレアチニン［mg/dL］ × 72）

      ---女性：［（140 - 年齢）× 体重（kg）／（血清クレアチニン［mg/dL］ × 72）］ × 0.85

• 6分間歩行試験で運動誘発性の酸素飽和度低下なし（パルスオキシメトリーによる血液酸素飽和度≦ 88%と定義）。
• スクリーニング時に活動性の臨床的間質性肺炎なし。
• 重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）の病歴なし。
• スクリーニング心エコー検査またはMUGAスキャンで、左室駆出率（LVEF）が施設の正常下限（LLN）より大きいことを示す必要があります。
• 妊娠可能な女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であること。以下の基準のいずれかを満たさない限り、女性被験者は妊娠可能と見なされます：永久的な不妊手術（子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術）、または文書化された閉経後状態（45歳以上の女性で、他の生物学的または生理学的原因がない状態での12か月以上の無月経と定義）。さらに、55歳未満の女性は、閉経を確認するために血清卵胞刺激ホルモン［FSH］レベル＞ 40 mIU/mLを有している必要があります。注：文書化には、医療記録の確認、医学的検査、または研究施設スタッフによる病歴聴取が含まれる場合があります。
• 性的に活発な生殖可能な被験者とそのパートナーは、研究期間中および最終治療投与後の以下の期間（いずれか遅い方）に、高度に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。追加の避妊法（例：バリア法［コンドームなど］）が必要です。さらに、男性はこれらの期間中に生殖目的で精子を提供せず、女性は卵子（卵、卵母細胞）を提供しないことに同意する必要があります。女性が妊娠した場合、または妊娠している可能性があると疑う場合、またはそのパートナーが本研究に参加している場合は、担当医に直ちに通知する必要があります。
• 妊娠可能な女性および男性の場合、casdatifan最終投与後7日間およびzimberelimab最終投与後120日間
• 文書化されたインフォームドコンセントに署名する能力と意思。
• 錠剤を飲み込む能力。

除外基準：

• 腎細胞癌治療のための事前の全身療法。
• 研究治療の初回投与の4週間以内の放射線療法。
• 遠隔転移の明らかな証拠。腎摘除術中に切除が計画されているリンパ節腫大は許容されます。
• スクリーニング時に臨床的間質性肺炎または炎症性肺疾患の懸念。
• 研究治療の初回投与の2週間以内に、研究対象疾患を治療する意図での補完薬（例：ハーブサプリメントや漢方薬）の使用。
• 過去1年以内に活動性の他の既存悪性腫瘍。ただし、基底細胞癌や有棘細胞皮膚癌、表在性膀胱癌、または子宮頸部、乳房、またはグリーソンスコア6の前立腺癌の上皮内癌など、局所的に治癒可能（＞90%）で明らかに治癒した癌は除く。また、医学モニターとの協議後に許容される可能性のある、抗がん治療を必要としない、早期の慢性リンパ性白血病や濾胞性リンパ腫を含むがこれらに限定されない、低悪性度の悪性腫瘍も含みます。
• Fridericia補正（QTcF）を使用したQTc ≧ 480 msec（3回記録の平均に基づく）。
• 経口投与薬の吸収を変化させる吸収不良状態。
• 研究薬投与の6か月以内に、心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、臨床的に有意な心室性不整脈（例：持続性心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワント）、またはニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの心不全を含むがこれらに限定されない、主要な心血管イベントの既往。

• 被験者が、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併存疾患または最近の疾患を有している場合：

  a. 心血管疾患： i. うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス2以上、不安定狭心症、重篤な不整脈（例：心室粗動、心室細動、トルサード・ド・ポワント）。

ii. 最適な降圧治療にもかかわらず、持続的血圧（BP）＞ 150 mmHg収縮期または＞ 95 mmHg拡張期と定義される制御されていない高血圧。

iii. 研究治療の初回投与の12か月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作［TIA］を含む）、心筋梗塞、またはその他の臨床的に有意な虚血性イベントの既往。

iv. 研究治療の初回投与の3か月以内の臨床的に有意な肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）、または以前の臨床的に有意な静脈性または非CVA/TIA動脈血栓塞栓性イベント。腫瘍による血栓で無菌性血栓でない場合は許容されます。

注：無菌性血栓によるDVT/PEの診断を受けた被験者は、無症状であり、研究治療の初回投与前に少なくとも4週間の抗凝固療法を受けている必要があります。

v. 心筋炎の既往。

b. 穿孔または瘻孔形成のリスクが高い胃腸（GI）疾患を含む： i. 外部臓器から消化管に浸潤する腫瘍。

ii. 活動性で症状のある消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症状のある胆管炎または虫垂炎、または急性膵炎。

iii. 6か月以内の腸、胃出口、または膵管または胆管の急性閉塞。ただし、閉塞の原因が明確に管理され、被験者が無症状である場合は除く。

iv. 初回投与の6か月以内の腹部瘻孔、胃腸穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。

注：腹腔内膿瘍の完全治癒は、研究治療の初回投与前に確認されている必要があります。

v. 既知の胃または食道静脈瘤。

vi. プロトコル治療開始の28日前以内にドレナージを必要とする腹水。

c. 無作為化の日から過去2年以内に症状を呈した、または1mg/kgのコルチコステロイドによる治療を必要とした自己免疫疾患。糖尿病および甲状腺自己免疫疾患は除外されます。

d. 無作為化の14日以内に、コルチコステロイド（＞ 10 mg/日プレドニゾン換算）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態。

注：吸入、点鼻、関節内、または局所ステロイドは許容されます。副腎補充ステロイド用量＞ 10 mg/日プレドニゾン換算は許容されます。アレルギー状態（例：造影剤アレルギー）のための全身性コルチコステロイドの一時的短期使用も許可されます。短期前投薬として投与されるコルチコステロイドは許容されます。

• 安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に有意な障害。

  1. 全身治療を必要とする活動性感染症。
  2. 検出可能なウイルス量を伴う急性または慢性B型肝炎またはC型肝炎感染、検出可能なウイルス量を伴うヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患。
  3. 重篤な治癒不良の創傷／潰瘍／骨折。
  4. 薬理学的に補正されていない、症状のある甲状腺機能低下症。
  5. 中等度から重度の肝機能障害（Child-Pugh BまたはC）。
  6. 固形臓器または同種幹細胞移植の既往。
• 研究治療の初回投与の4週間以内の大手術（付録Bで定義）。研究治療の初回投与の7日以内の小手術（例：単純切除、抜歯）。大手術または小手術からの完全な創傷治癒は、研究治療の初回投与前に少なくとも発生している必要があります。
• 強力なCYP3A4阻害剤および誘導剤による治療を受けている患者は、casdatifan開始前に、該当薬剤の28日間または5半減期のウォッシュアウト期間を設ける必要があります。
• プロトコル要件への遵守能力またはインフォームドコンセントの提供に干渉する可能性のある精神疾患、精神状態、または物質使用障害の既往。
• 研究薬の初回投与の28日以内の感染症に対する生ワクチンの使用。
• 現在授乳中。
• 研究治療製剤の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• 補助的または間欠的酸素療法の使用。
• 治験責任医師の判断で、患者の安全性または患者の研究完遂能力を損なうその他の状態。