Pre-NEOSHIFT-RCC: Neoadjuvant HIF-hæmmer immunterapi ved RCC

Inklusionskriterier:

• Voksne patienter ≥ 18 år.
• Histologisk bekræftet diagnose af ccRCC ved kernenålsbiopsi. Patienter, der ikke tidligere har haft en biopsi, kan gennemgå screening, hvis de har mistanke om RCC, men kan kun fortsætte til registrering, hvis ccRCC (enhver komponent) bekræftes på forbehandlingsstudiebiopsien.
• Stadie cT2 RCC med grad 4 eller sarcomatoide træk, ≥cT3 Nx RCC, eller cTany N+ RCC-sygdom, hvor der planlægges partiel eller radikal nefrektomi. Til klinisk stadieinddeling foretrækkes en nyremri højt frem for en CT-undersøgelse af abdomen.
• Deltagere skal have målebar sygdom, dvs. en primær nyretumor, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning eller MRI. Se afsnit 11 (Måling af effekt) for evaluering af målebar sygdom.
• Deltagere skal planlægge kirurgisk fjernelse af deres primære nyretumor.
• ECOG-performance-status på 0-1.

• Deltagere skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af studiemedikament:

  1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 10^9/L uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger fra indsamling af screeningslaboratorieprøve.
  2. Blodpladetal ≥ 100 × 10^9/L uden transfusion inden for 2 uger fra indsamling af screeningslaboratorieprøve.
  3. Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL (eller 6,2 mmol/L).
  4. Aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN)
  5. Alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
  6. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (undtagen deltagere med Gilbert-syndrom, som skal have totalt bilirubin < 3,0 mg/dL).
  7. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
  8. Ambulatorisk iltmætning >92 % på stue luft ved screeningtidspunktet.
  9. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen:

      ---Mænd: (140 - alder) × vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)

      ---Kvinder: [(140 - alder) × vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Ingen motionsinduceret desaturation på en 6-minutters gangtest, defineret som en blodiltsmætning ved pulsoximetri ≤ 88 %.
• Ingen aktiv klinisk pneumonitis ved screening.
• Ingen medicinsk historie med svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
• Screening-ekkokardiogram eller MUGA-scanning skal vise en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end institutionens nedre normalgrænse (LLN).
• Negativ serumgraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder. Kvindelige forsøgspersoner betragtes som fødedygtige, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenorré hos en kvinde > 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum-follikelstimulerende hormon [FSH]-niveau > 40 mIU/mL for at bekræfte overgangsalderen). Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af patientjournaler, lægeundersøgelse eller medicinsk historieinterview af studiestedspersonale.
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under studiet og i følgende perioder efter sidste dosis behandling (afhængig af hvad der er senest). En yderligere præventionsmetode, såsom en barriere (f.eks. kondom), er påkrævet. Derudover skal mænd acceptere ikke at donere sæd, og kvinder skal acceptere ikke at donere æg (ovum, oocyt) til reproduktionsformål i disse samme perioder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker graviditet, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun informere sin behandlende læge omgående.
• Gennem 7 dage efter sidste dosis casdatifan og 120 dage efter sidste dosis zimberelimab for kvinder i den fødedygtige alder og for mænd
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
• Evne til at sluge tabletter.

Eksklusionskriterier:

• Enhver tidligere systemisk terapi til behandling af nyrecellecancer.
• Enhver stråleterapi inden for 4 uger før første dosis af studiemedikament.
• Enhver klar evidens for fjerne metastaser. Forstørrede lymfeknuder, der planlægges fjernet under nefrektomi, er tilladt.
• Klinisk pneumonitis eller bekymring for inflammatorisk lungesygdom ved screeningtidspunktet.
• Enhver komplementær medicin (f.eks. urtesupplementer eller traditionel kinesisk medicin) med henblik på at behandle den undersøgte sygdom inden for 2 uger før første dosis af studiemedikament.
• Anden tidligere malignitet aktiv inden for det foregående år, undtagen lokalt helbredelige kræftformer (>90%), der er tilsyneladende helbredt, såsom basal- eller planocellulært hudcancer, overfladisk blærecancer eller carcinoma in situ i livmoderhalsen, bryst eller Gleason 6 prostatacancer. Ligeledes kan indolente maligniteter, herunder men ikke begrænset til tidligstadiet kronisk lymfatisk leukæmi og follikulært lymfom, der ikke kræver antikræftbehandling, være tilladt efter diskussion med den medicinske monitor.
• QTc ≥ 480 ms ved brug af Fridericias korrektion (QTcF) (baseret på et gennemsnit af triplikatoptagelser).
• Malabsorptionslidelse, der ville ændre absorptionen af oral administreret medicin.
• Patienten har haft en større kardiovaskulær hændelse inden for 6 måneder før studiemedikamentadministration, herunder men ikke begrænset til myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulært accident, transient iskæmisk hændelse, lungeemboli, klinisk signifikant ventrikulær arytmi (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikelflimren, torsades de pointes) eller New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt.

• Forsøgspersonen har ukontrollerede, signifikante interkurrente eller nylige sygdomme, herunder men ikke begrænset til følgende tilstande:

  a. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestivt hjertesvigt New York Heart Association klasse 2 eller højere, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertarytmier (f.eks. ventrikulær fladder, ventrikelflimren, Torsades de pointes).

ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BT) > 150 mm Hg systolisk eller > 95 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.

iii. Enhver historie med apopleksi (herunder transient iskæmisk attack [TIA]), myokardieinfarkt eller anden klinisk signifikant iskæmisk hændelse inden for 12 måneder før første dosis af studiemedikament.

iv. Klinisk signifikant lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs eller ikke-CVA/TIA arteriel tromboembolisk hændelse inden for 3 måneder før første dosis af studiemedikament. Thrombus anset forårsaget af tumor og ikke en blød thrombus er tilladt. Bemærk: Forsøgspersoner med en diagnose af DVT/PE på grund af blød thrombus skal være asymptomatiske og have mindst 4 ugers antikoagulation før første dosis af studiemedikament.

v. Enhver historie med myokarditis.

b. Gastrointestinale (GI) lidelser inklusive dem forbundet med høj risiko for perforation eller fisteldannelse: i. Tumorer, der invaderer GI-trakten fra eksterne organer. ii. Aktiv og symptomatisk peptisk ulcersygdom, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller appendicit, eller akut pankreatitis.

iii. Akut obstruktion af tarmen, maveudløbet eller pankreas- eller gallegang inden for 6 måneder, medmindre årsagen til obstruktionen er definitivt håndteret, og forsøgspersonen er asymptomatisk.

iv. Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inden for 6 måneder før første dosis. Bemærk: Komplet heling af en intraabdominal abscess skal bekræftes før første dosis af studiemedikament.

v. Kendte gastriske eller øsofageale varicer. vi. Ascites, der kræver drainage inden for 28 dage før start af protokolterapi c. Autoimmun sygdom, der har været symptomatisk eller krævet behandling med 1 mg/kg kortikosteroider inden for de sidste to år fra randomiseringsdatoen. Diabetes mellitus og autoimmun thyroideasygdom er udelukket.

d. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immundæmpende lægemidler inden for 14 dage fra randomisering. Bemærk: Inhalerede, intranasale, intraartikulære eller topikale steroider er tilladt. Adrenal erstatningssteroid-doser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tilladt. Transient kortvarig brug af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f.eks. kontrastmiddelallergi) er også tilladt. Kortikosteroider givet som kortvarig premedicinering er acceptabelt.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville forhindre sikkert studie-deltagelse.

  1. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Bemærk: Profylaktisk antibiotisk behandling er tilladt.
  2. Infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C med påviselig virusmængde, human immundefektvirus (HIV) infektion med påviselig virusmængde eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom.
  3. Alvorligt ikke-helet sår/ulcus/knoglebrud. Bemærk: ikke-helede sår eller ulcera er tilladt, hvis de skyldes tumor-associerede hudlæsioner.
  4. Farmakologisk ikke-kompenseret, symptomatisk hypothyreose.
  5. Moderat til svær leversvigt (Child-Pugh B eller C).
  6. Historie med solide organ- eller allogen stamcelletransplantation.
• Større kirurgi (som defineret i appendiks B) inden for 4 uger før første dosis af studiemedikament. Mindre kirurgi (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) inden for 7 dage før første dosis af studiemedikament. Komplet sårheling fra større eller mindre kirurgi skal være sket mindst før første dosis af studiemedikament.
• Patienter, der modtager behandling med stærke CYP3A4-hæmmere og -inducere, skal have en udvaskeperiode på 28 dage eller 5 halveringstider for det pågældende lægemiddel før start af casdatifan.
• Historie med psykisk sygdom, psykisk tilstand eller stofmisbrugslidelser, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke.
• Brug af enhver levende vaccine mod infektionssygdomme inden for 28 dage af første dosis af studiemedikament.
• Nuværende amning.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter af studiemedikamentformuleringerne.
• Enhver brug af supplementær eller intermitterende iltbehandling.
• Andre tilstande, der efter undersøgelseslederens skøn ville kompromittere patientens sikkerhed eller patientens evne til at gennemføre studiet.