Pre-NEOSHIFT-RCC: Neoadjuvantna immunoterapia z inhibitorem HIF w RCC

Kryteria włączenia:

• Dorośli pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie ccRCC w biopsji gruboigłowej. Pacjenci, którzy nie mieli wcześniej biopsji, mogą przejść badania przesiewowe, jeśli podejrzewa się u nich RCC, ale mogą zostać zarejestrowani tylko wtedy, gdy ccRCC (dowolny składnik) zostanie potwierdzony w biopsji przed leczeniem.
• Stopień zaawansowania cT2 RCC z cechami stopnia 4 lub sarkomatoidalnymi, ≥cT3 Nx RCC lub cTany N+ RCC, dla których planuje się częściową lub radykalną nefrektomię. W przypadku oceny klinicznej stopnia zaawansowania, rezonans magnetyczny nerek jest znacznie preferowany w stosunku do tomografii komputerowej jamy brzusznej.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, tj. pierwotny guz nerkowy, który można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze jako ≥10 mm (≥1 cm) w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Patrz Sekcja 11 (Pomiar efektu) w celu oceny mierzalnej choroby.
• Uczestnicy muszą być planowani do chirurgicznej resekcji pierwotnego guza nerkowego.
• Stan sprawności w skali ECOG 0-1.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, spełniając wszystkie poniższe kryteria laboratoryjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,0 × 10^9/L bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki do badań laboratoryjnych w ramach badań przesiewowych.
  2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/L bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki do badań laboratoryjnych w ramach badań przesiewowych.
  3. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (lub 6,2 mmol/L).
  4. Asparaginianowa transaminaza (AST) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN)
  5. Alanimowa transaminaza (ALT) ≤ 2,5 × GGN.
  6. Bilirubina ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, u których całkowita bilirubina musi być < 3,0 mg/dL).
  7. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN.
  8. Ambulatoryjne wysycenie tlenem >92% w powietrzu atmosferycznym w czasie badań przesiewowych.
  9. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

      ---Mężczyźni: (140 - wiek) × masa ciała (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dL] × 72)

      ---Kobiety: [(140 - wiek) × masa ciała (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Brak desaturacji wywołanej wysiłkiem w teście 6-minutowego marszu, zdefiniowanej jako wysycenie krwi tlenem mierzone pulsoksymetrem ≤ 88%.
• Brak aktywnego klinicznego zapalenia płuc w czasie badań przesiewowych.
• Brak wywiadu medycznego ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)
• Badanie echokardiograficzne lub skan MUGA wykonane w ramach badań przesiewowych musi wykazać frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) większą niż instytucjonalna dolna granica normy (DGN).
• Ujemny test ciążowy w surowicy w badaniach przesiewowych dla kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety uznaje się za będące w wieku rozrodczym, chyba że spełnione jest jedno z poniższych kryteriów: trwała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna owariektomia) lub udokumentowany stan po menopauzie (zdefiniowany jako 12 miesięcy braku miesiączki u kobiety > 45 lat przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Dodatkowo, kobiety < 55 lat muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy > 40 mIU/mL, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badanie lekarskie lub wywiad medyczny przeprowadzony przez personel ośrodka badawczego.
• Aktywni seksualnie płodni uczestnicy i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez następujące okresy po ostatniej dawce leczenia (w zależności od tego, który okres jest dłuższy). Wymagana jest dodatkowa metoda antykoncepcji, taka jak metoda barierowa (np. prezerwatywa). Ponadto, mężczyźni muszą zgodzić się nie oddawać nasienia, a kobiety muszą zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach reprodukcyjnych w tych samych okresach. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Przez 7 dni po ostatniej dawce casdatifanu i 120 dni po ostatniej dawce zimberelimabu dla kobiet w wieku rozrodczym i dla mężczyzn
• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Zdolność do połykania tabletek.

Kryteria wykluczenia:

• Jakakolwiek wcześniejsza terapia systemowa w leczeniu raka nerki.
• Jakakolwiek radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
• Jakiekolwiek wyraźne dowody na obecność odległych przerzutów. Dopuszcza się powiększone węzły chłonne, które są planowane do usunięcia podczas nefrektomii.
• Kliniczne zapalenie płuc lub podejrzenie zapalnej choroby płuc w czasie badań przesiewowych.
• Jakiekolwiek leki uzupełniające (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne leki chińskie) stosowane w celu leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
• Inny wcześniejszy nowotwór złośliwy aktywny w ciągu ostatniego roku, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów (>90%), które wydają się wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ szyjki macicy, piersi lub rak prostaty Gleason 6. Ponadto, po konsultacji z monitorem medycznym, mogą być dopuszczone nowotwory o powolnym przebiegu, w tym, ale nie tylko, wczesna przewlekła białaczka limfocytowa i chłoniak pęcherzykowy, które nie wymagają leczenia przeciwnowotworowego.
• QTc ≥ 480 ms przy użyciu korekcji Fridericii (QTcF) (na podstawie średniej z trzech zapisów).
• Stan upośledzonego wchłaniania, który zmieniałby wchłanianie leków podawanych doustnie.
• Pacjent doświadczył jakiegokolwiek poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem leku badawczego, w tym, ale nie tylko, zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, udaru mózgu, przejściowego incydentu niedokrwiennego, zatorowości płucnej, klinicznie istotnych arytmii komorowych (np. utrwałego częstoskurczu komorowego, migotania komór, torsade de pointes) lub niewydolności serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawną chorobę, w tym, ale nie tylko, następujące schorzenia:

  a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: i. Zastoinowa niewydolność serca w klasie 2 lub większej według NYHA, niestabilna dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca (np. trzepotanie komór, migotanie komór, torsade de pointes).

ii. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 95 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.

iii. Jakakolwiek historia udaru (w tym przejściowego ataku niedokrwiennego [TIA]), zawału mięśnia sercowego lub innego klinicznie istotnego incydentu niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badawczego.

iv. Klinicznie istotna zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne żylne lub tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe inne niż CVA/TIA w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badawczego. Dopuszcza się zakrzep uznany za spowodowany przez guz, a nie zakrzep jałowy.

Uwaga: Uczestnicy z rozpoznaniem DVT/PE z powodu zakrzepu jałowego muszą być bezobjawowi i mieć co najmniej 4 tygodnie leczenia przeciwzakrzepowego przed pierwszą dawką leczenia badawczego.

v. Jakakolwiek historia zapalenia mięśnia sercowego.

b. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: i. Guzy naciekające na przewód pokarmowy z zewnętrznych trzewi.

ii. Aktywna i objawowa choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, lub ostre zapalenie trzustki.

iii. Ostra niedrożność jelit, ujścia żołądka lub przewodu trzustkowego lub żółciowego w ciągu 6 miesięcy, chyba że przyczyna niedrożności została ostatecznie opanowana, a uczestnik jest bezobjawowy.

iv. Przeto jamy brzusznej, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Uwaga: Przed pierwszą dawką leczenia badawczego musi zostać potwierdzone całkowite wygojenie ropnia wewnątrzbrzusznego.

v. Znane żylaki żołądka lub przełyku.

vi. Wodobrzusze wymagające drenażu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnie z protokołem c. Choroba autoimmunologiczna, która była objawowa lub wymagała leczenia kortykosteroidami w dawce 1 mg/kg w ciągu ostatnich dwóch lat od daty randomizacji. Wyklucza się cukrzycę i autoimmunologiczne choroby tarczycy.

d. Jakikolwiek stan wymagający leczenia systemowego kortykosteroidami (> 10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Uwaga: Dopuszczalne są steroidy wziewne, donosowe, dostawowe lub miejscowe. Dopuszczalne są dawki steroidów zastępczych dla nadnerczy > 10 mg dziennie równoważnika prednizonu. Dopuszczalne jest również krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów systemowych w stanach alergicznych (np. alergia na kontrast). Dopuszczalne jest podawanie kortykosteroidów jako krótkiej serii przed leczeniem.

• Inne klinicznie istotne zaburzenia, które uniemożliwiłyby bezpieczny udział w badaniu.

  1. Aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego. Uwaga: Dopuszcza się profilaktyczne leczenie antybiotykami.
  2. Zakażenie ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C z wykrywalnym mianem wirusa, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z wykrywalnym mianem wirusa lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
  3. Poważna niegojąca się rana/wrzód/ złamanie kości. Uwaga: Dopuszcza się niegojące się rany lub owrzodzenia, jeśli są spowodowane zmianami skórnymi związanymi z guzem.
  4. Farmakologicznie nieskompensowana, objawowa niedoczynność tarczycy.
  5. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C).
  6. Wywiad przeszczepu narządu litego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Duży zabieg chirurgiczny (zdefiniowany w Załączniku B) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego. Mały zabieg chirurgiczny (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego. Całkowite wygojenie rany po dużym lub małym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić przynajmniej przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
• Pacjenci przyjmujący leczenie silnymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 powinni mieć okres wypłukania 28 dni lub 5 okresów półtrwania danego leku przed rozpoczęciem przyjmowania casdatifanu.
• Wywiad choroby psychicznej, zaburzeń psychicznych lub zaburzeń związanych z używaniem substancji, które prawdopodobnie zakłócą zdolność do przestrzegania wymagań protokołu lub udzielenia świadomej zgody.
• Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 28 dni od pierwszej dawki leku badawczego.
• Aktualne karmienie piersią.
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki formulacji leczenia badawczego.
• Jakiekolwiek stosowanie tlenoterapii uzupełniającej lub przerywanej.
• Inne schorzenia, które zdaniem Badacza, zagrażałyby bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do ukończenia badania.