Pre-NEOSHIFT-RCC: Inmunoterapia con Inhibidor de HIF Neoadyuvante en CCR

Criterios de inclusión:

• Pacientes adultos de edad ≥ 18 años.
• Diagnóstico confirmado histológicamente de ccRCC mediante biopsia con aguja gruesa. Los pacientes que no han tenido biopsia previa pueden someterse a cribado si tienen sospecha de RCC, pero solo pueden proceder al registro si se confirma ccRCC (cualquier componente) en la biopsia del estudio pretratamiento.
• RCC en estadio cT2 con grado 4 o características sarcomatoides, RCC ≥cT3 Nx, o enfermedad RCC cTany N+ para la cual está planificada nefrectomía parcial o radical. Para la estadificación clínica, se prefiere altamente una resonancia magnética renal sobre una TC de abdomen.
• Los participantes deben tener enfermedad medible, es decir, un tumor renal primario que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión como ≥10 mm (≥1 cm) con TC o resonancia magnética. Véase la Sección 11 (Medición del efecto) para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los participantes deben estar planificados para resección quirúrgica de su tumor renal primario.
• Estado funcional ECOG de 0-1.

• Los participantes deben tener función orgánica y medular adecuada, basándose en cumplir todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 × 10^9/L sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.
  2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.
  3. Hemoglobina ≥ 10.0 g/dL (o 6.2 mmol/L).
  4. Transaminasa glutámico-oxalacética (AST) ≤ 2.5 × límite superior normal (LSN)
  5. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 × LSN.
  6. Bilirrubina ≤ 1.5 × LSN (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total < 3.0 mg/dL).
  7. Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.5 × LSN.
  8. Saturación de oxígeno ambulatoria >92% en aire ambiente al momento del cribado.
  9. Albúmina sérica ≥ 2.8 g/dL.
  10. INR ≤ 1.5.

  11. Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/seg) usando la ecuación de Cockcroft-Gault:

      ---Hombres: (140 - edad) × peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)

      ---Mujeres: [(140 - edad) × peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0.85

• Sin desaturación inducida por ejercicio en una prueba de caminata de 6 minutos, definida como una saturación de oxígeno en sangre por oximetría de pulso ≤ 88%.
• Sin neumonitis clínica activa en el cribado.
• Sin antecedentes médicos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave
• El ecocardiograma de cribado o la gammagrafía MUGA deben demostrar una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mayor que el límite inferior normal (LIN) institucional.
• Prueba de embarazo en suero negativa en el cribado para mujeres con potencial de embarazo. Se considera que las sujetos femeninas tienen potencial de embarazo a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral o ooforectomía bilateral) o estado postmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel de hormona folículo estimulante [FSH] en suero > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia). Nota: La documentación puede incluir revisión de historiales médicos, examen médico o entrevista de antecedentes médicos por parte del personal del sitio del estudio.
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el curso del estudio y durante las siguientes duraciones después de la última dosis del tratamiento (lo que sea posterior). Se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (p. ej., condón). Además, los hombres deben aceptar no donar esperma y las mujeres deben aceptar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante estos mismos períodos. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.
• Hasta 7 días después de la última dosis de casdatifán y 120 días después de la última dosis de zimberelimab para mujeres con potencial de embarazo y para hombres
• Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar comprimidos.

Criterios de exclusión:

• Cualquier terapia sistémica previa para el tratamiento del carcinoma de células renales.
• Cualquier radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier evidencia clara de metástasis a distancia. Se permiten ganglios linfáticos agrandados que están planificados para ser extirpados durante la nefrectomía.
• Neumonitis clínica o preocupación por enfermedad pulmonar inflamatoria al momento del cribado.
• Cualquier medicamento complementario (p. ej., suplementos herbales o medicinas tradicionales chinas) con la intención de tratar la enfermedad bajo estudio dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Otro cáncer previo activo dentro del año anterior, excepto cánceres localmente curables (>90%) que aparentemente han sido curados, como cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o cáncer de próstata Gleason 6. También, neoplasias indolentes, incluyendo pero no limitado a leucemia linfocítica crónica en etapa temprana y linfoma folicular, que no requieren tratamiento contra el cáncer, podrían permitirse después de discusión con el monitor médico.
• QTc ≥ 480 mseg usando la corrección de Fridericia (QTcF) (basado en un promedio de grabaciones triplicadas).
• Condición de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
• El paciente ha tenido cualquier evento cardiovascular mayor dentro de los 6 meses previos a la administración del fármaco del estudio, incluyendo pero no limitado a infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, evento isquémico transitorio, embolia pulmonar, arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes) o insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la Asociación de Nueva York.

• El sujeto tiene enfermedad intercurrente o reciente no controlada y significativa, incluyendo, pero no limitado a, las siguientes condiciones:

  a. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 2 o mayor de la Asociación de Nueva York, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves (p. ej., aleteo ventricular, fibrilación ventricular, Torsades de pointes).

ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 95 mm Hg diastólica a pesar de tratamiento antihipertensivo óptimo.

iii. Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otro evento isquémico clínicamente significativo dentro de los 12 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

iv. Embolia pulmonar (EP) clínicamente significativa o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos tromboembólicos venosos o arteriales no AVC/AIT clínicamente significativos previos dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite trombo que se considera debido a tumor y no un trombo simple.

Nota: Los sujetos con diagnóstico de TVP/EP debido a trombo simple deben ser asintomáticos y tener al menos 4 semanas de anticoagulación antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

v. Cualquier antecedente de miocarditis.

b. Trastornos gastrointestinales (GI) incluyendo aquellos asociados con alto riesgo de perforación o formación de fístula: i. Tumores que invaden el tracto GI desde vísceras externas. ii. Enfermedad ulcerosa péptica activa y sintomática, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda.

iii. Obstrucción aguda del intestino, salida gástrica, o conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses a menos que la causa de la obstrucción esté definitivamente manejada y el sujeto esté asintomático.

iv. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos a la primera dosis. Nota: Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

v. Varices gástricas o esofágicas conocidas. vi. Ascitis que requiere drenaje dentro de los 28 días previos al inicio de la terapia del protocolo c. Enfermedad autoinmune que ha sido sintomática o ha requerido tratamiento con 1 mg/kg de corticosteroides dentro de los últimos dos años desde la fecha de aleatorización. Se excluyen diabetes mellitus y enfermedades autoinmunes tiroideas.

d. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de la aleatorización. Nota: Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos. Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona. También se permite el uso sistémico transitorio a corto plazo de corticosteroides para condiciones alérgicas (p. ej., alergia al contraste). Es aceptable la administración de corticosteroides como premedicación en un curso corto.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

  1. Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Nota: Se permite tratamiento antibiótico profiláctico.
  2. Infección con hepatitis B o C aguda o crónica con carga viral detectable, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) con carga viral detectable o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
  3. Herida/úlcera/fractura ósea grave no cicatrizada. Nota: Se permiten heridas o úlceras no cicatrizadas si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumor.
  4. Hipotiroidismo sintomático no compensado farmacológicamente.
  5. Deterioro hepático moderado a grave (Child-Pugh B o C).
  6. Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas.
• Cirugía mayor (como se define en el Apéndice B) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes que están recibiendo tratamiento con inhibidores e inductores fuertes de CYP3A4 deben tener un período de lavado de 28 días o 5 vidas medias del medicamento en cuestión antes de iniciar casdatifán.
• Antecedentes de enfermedad psiquiátrica, condición mental o trastornos por uso de sustancias que probablemente interfieran con la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo o dar consentimiento informado.
• Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 28 días de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Lactancia materna actual.
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a componentes de las formulaciones del tratamiento del estudio.
• Cualquier uso de terapia de oxígeno suplementario o intermitente.
• Otras condiciones que, en opinión del Investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.