Pre-NEOSHIFT-RCC: 신장암에서의 신보조 HIF 억제제 면역요법

포함 기준:

• 성인 환자 연령 ≥ 18세.
• 코어 바늘 생검에 의해 조직학적으로 확인된 ccRCC 진단. 이전 생검을 받지 않은 환자는 RCC가 의심되는 경우 선별 검사를 받을 수 있으나, 치료 전 연구 생검에서 ccRCC(어떤 구성 요소라도)가 확인된 경우에만 등록을 진행할 수 있습니다.
• 부분 또는 근위 신장 절제술이 계획된 등급 4 또는 육종양 특성을 가진 cT2 RCC, ≥cT3 Nx RCC, 또는 cTany N+ RCC 질환. 임상 병기 결정을 위해 신장 MRI가 복부 CT보다 매우 선호됩니다.
• 참가자는 측정 가능한 질환, 즉 CT 스캔 또는 MRI로 적어도 한 차원에서 ≥10 mm(≥1 cm)로 정확하게 측정할 수 있는 일차 신장 종양을 가져야 합니다. 측정 가능한 질환 평가는 11절(효과 측정)을 참조하십시오.
• 참가자는 일차 신장 종양의 외과적 절제술이 계획되어야 합니다.
• ECOG 수행 상태 0-1.

• 참가자는 연구 치료 첫 투여 14일 이내에 다음 모든 실험실 기준을 충족하여 적절한 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다:

  1. 선별 검사 실험실 샘플 채취 2주 이내에 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없이 절대 호중구 수 ≥ 1.0 × 10^9/L.
  2. 선별 검사 실험실 샘플 채취 2주 이내에 수혈 없이 혈소판 수 ≥ 100 × 10^9/L.
  3. 혈색소 ≥ 10.0 g/dL(또는 6.2 mmol/L).
  4. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 2.5 × 상한 정상치(ULN)
  5. 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 × ULN.
  6. 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL이어야 하는 길베르트 증후군 환자 제외).
  7. 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 × ULN.
  8. 선별 검사 시 실내 공기에서 보행 산소 포화도 >92%.
  9. 혈청 알부민 ≥ 2.8 g/dL.
  10. INR ≤ 1.5.

  11. Cockcroft-Gault 방정식을 사용한 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 40 mL/min(≥ 0.67 mL/sec):

      ---남성: (140 - 연령) × 체중(kg)/(혈청 크레아티닌[mg/dL] × 72)

      ---여성: [(140 - 연령) × 체중(kg)/(혈청 크레아티닌[mg/dL] × 72)] × 0.85

• 6분 보행 검사에서 혈중 산소 포화도 ≤ 88%로 정의되는 운동 유발 저산소증 없음.
• 선별 검사 시 활동성 임상 폐렴 없음.
• 심한 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 의학적 병력 없음
• 선별 검사 심초음파 또는 MUGA 스캔은 좌심실 구혈률(LVEF)이 기관 하한 정상치(LLN)보다 높음을 보여야 합니다.
• 가임기 여성에 대한 선별 검사 시 음성 혈청 임신 검사. 여성 피험자는 다음 기준 중 하나를 충족하지 않는 한 가임 가능한 것으로 간주됩니다: 영구적 불임(자궁 적출술, 양측 난관 절제술, 또는 양측 난소 절제술) 또는 문서화된 폐경 상태(45세 이상 여성에서 다른 생물학적 또는 생리적 원인 없이 12개월 무월경으로 정의됨. 또한, 55세 미만 여성은 폐경을 확인하기 위해 혈청 난포 자극 호르몬[FSH] 수치 > 40 mIU/mL이 있어야 함). 참고: 문서화는 연구 현장 직원에 의한 의료 기록 검토, 의학적 검사, 또는 의학적 병력 면담을 포함할 수 있습니다.
• 성적으로 활동적인 가임 피험자와 그 파트너는 연구 기간 동안 및 치료 마지막 투여 후 다음 기간 동안(더 늦은 쪽) 고효능 피임법 사용에 동의해야 합니다. 추가 피임법(예: 장벽법[콘돔])이 필요합니다. 또한, 남성은 동일 기간 동안 생식을 목적으로 정자를 기증하지 않기로 동의해야 하며, 여성은 난자(난세포)를 기증하지 않기로 동의해야 합니다. 여성이 임신하게 되거나 이 연구에 참여하는 동안 임신이 의심되는 경우, 즉시 주치의에게 알려야 합니다.
• 가임기 여성 및 남성의 경우 casdatifan 마지막 투여 후 7일까지 및 zimberelimab 마지막 투여 후 120일까지
• 서면 동의서를 이해하고 서명할 의지와 능력.
• 정제를 삼킬 수 있는 능력.

배제 기준:

• 신세포암 치료를 위한 이전의 어떤 전신 치료.
• 연구 치료 첫 투여 4주 이내의 어떤 방사선 치료.
• 원격 전이의 명확한 증거. 신장 절제술 중 제거될 계획인 확대 림프절은 허용됩니다.
• 선별 검사 시 임상 폐렴 또는 염증성 폐질환 우려.
• 연구 치료 첫 투여 2주 이내에 연구 중인 질환을 치료할 의도로 복용하는 어떤 보완 약물(예: 허브 보충제 또는 한약).
• 이전 1년 내 활동적인 다른 악성 종양, 기저세포 또는 편평세포 피부암, 표재성 방광암, 자궁경부, 유방 또는 Gleason 6 전립선암의 상피내암과 같이 국소적으로 치료 가능한(>90%) 명백히 치유된 암은 제외. 또한, 항암 치료가 필요하지 않은 조용한 악성 종양(조기 만성 림프구성 백혈병 및 여포 림프종을 포함하되 이에 국한되지 않음)은 의학 모니터와 논의 후 허용될 수 있습니다.
• Fridericia 보정(QTcF)을 사용한 QTc ≥ 480 msec(삼중 기록 평균 기준).
• 경구 투여 약물의 흡수를 변경할 흡수 장애 상태.
• 환자는 연구 약물 투여 6개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증, 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 폐색전증, 임상적으로 유의한 심실 부정맥(예: 지속적 심실 빈맥, 심실 세동, torsades de pointes) 또는 뉴욕 심장 협회 III 또는 IV급 심부전을 포함하되 이에 국한되지 않는 어떤 주요 심혈관 사건을 경험한 적이 없어야 합니다.

• 피험자는 통제되지 않은, 중요한 동반 또는 최근 질환을 가지고 있어서는 안 되며, 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않습니다:

  a. 심혈관 장애: i. 뉴욕 심장 협회 2급 이상의 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심각한 심장 부정맥(예: 심실 조동, 심실 세동, Torsades de pointes).

ii. 최적 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 150 mm Hg 수축기 또는 > 95 mm Hg 이완기로 정의되는 통제되지 않은 고혈압.

iii. 연구 치료 첫 투여 12개월 이내의 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근 경색, 또는 다른 임상적으로 유의한 허혈 사건의 어떤 병력.

iv. 연구 치료 첫 투여 3개월 이내의 임상적으로 유의한 폐색전증(PE) 또는 심부정맥혈전증(DVT) 또는 이전 임상적으로 유의한 정맥 또는 비뇌혈관사고/TIA 동맥 혈전색전증 사건. 종양으로 인한 혈전은 허용됩니다.

참고: 단순 혈전으로 인한 DVT/PE 진단을 받은 피험자는 무증상이어야 하며 연구 치료 첫 투여 전 최소 4주간 항응고 치료를 받아야 합니다.

v. 심근염의 어떤 병력.

b. 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 위장관(GI) 장애 포함: i. 외부 장기에서 GI관을 침범하는 종양. ii. 활동성 및 증상성 소화성 궤양 질환, 염증성 장질환, 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 충수염, 또는 급성 췌장염. iii. 6개월 이내의 급성 장 폐쇄, 위 유문 폐쇄, 또는 췌장 또는 담관 폐쇄(폐쇄 원인이 명확히 관리되고 피험자가 무증상인 경우 제외). iv. 첫 투여 6개월 이내의 복강 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄, 또는 복강 내 농양. 참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료 첫 투여 전 확인되어야 합니다. v. 알려진 위 또는 식도 정맥류. vi. 연구 프로토콜 치료 시작 28일 이내에 배액이 필요한 복수 c. 무작위 배정일로부터 지난 2년 이내에 증상이 있거나 1mg/kg 코르티코스테로이드 치료가 필요한 자가면역 질환. 당뇨병 및 갑상선 자가면역 질환은 제외됩니다.

d. 무작위 배정 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 동등량) 또는 다른 면역억제제로 전신 치료가 필요한 어떤 상태. 참고: 흡입, 비강 내, 관절 내, 또는 국소 스테로이드는 허용됩니다. 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 동등량은 허용됩니다. 알레르기 상태(예: 조영제 알레르기)에 대한 전신 코르티코스테로이드의 일시적 단기 사용도 허용됩니다. 단기 사전 투약으로 투여되는 코르티코스테로이드는 허용됩니다.

• 안전한 연구 참여를 방해할 다른 임상적으로 유의한 장애.

  1. 전신 치료가 필요한 활동성 감염. 참고: 예방적 항생제 치료는 허용됩니다.
  2. 검출 가능한 바이러스 부하를 가진 급성 또는 만성 B형 또는 C형 간염 감염, 검출 가능한 바이러스 부하를 가진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질환.
  3. 심각한 비치유 상처/궤양/골절. 참고: 종양 관련 피부 병변으로 인한 비치유 상처 또는 궤양은 허용됩니다.
  4. 약리학적으로 보상되지 않은 증상성 갑상선기능저하증.
  5. 중등도에서 중증 간 기능 장애(Child-Pugh B 또는 C).
  6. 고형 장기 또는 동종 조혈모세포 이식 병력.
• 연구 치료 첫 투여 4주 이내의 주요 수술(부록 B에 정의됨). 연구 치료 첫 투여 7일 이내의 경미한 수술(예: 단순 절제, 발치). 주요 또는 경미한 수술로부터의 완전한 상처 치유는 적어도 연구 치료 첫 투여 전에 발생해야 합니다.
• 강력한 CYP3A4 억제제 및 유도제로 치료 중인 환자는 casdatifan 시작 전 해당 약물의 28일 또는 5 반감기의 휴약 기간을 가져야 합니다.
• 연구 프로토콜 요구 사항 준수 능력 또는 동의서 작성 능력에 영향을 미칠 가능성이 있는 정신 질환, 정신 상태 또는 물질 사용 장애 병력.
• 연구 약물 첫 투여 28일 이내에 감염성 질환에 대한 어떤 생백신 사용.
• 현재 모유 수유 중.
• 이전에 확인된 연구 치료 제형 구성 성분에 대한 알레르기 또는 과민 반응.
• 보충 또는 간헐적 산소 치료의 어떤 사용.
• 연구자의 의견으로 환자의 안전 또는 연구 완료 능력을 저해할 다른 조건.