Pre-NEOSHIFT-RCC: Neoadjuvante HIF-Inhibitor-Immuntherapie bei RCC

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Histologisch gesicherte Diagnose eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms (ccRCC) durch eine Stanzbiopsie. Patienten, die noch keine vorherige Biopsie hatten, können gescreent werden, wenn sie einen Verdacht auf RCC haben, dürfen jedoch nur zur Registrierung fortfahren, wenn ccRCC (jede Komponente) in der prätherapeutischen Studienbiopsie bestätigt wird.
• Stadium cT2 RCC mit Grad 4 oder sarkomatoiden Merkmalen, ≥cT3 Nx RCC oder cTany N+ RCC-Erkrankung, für die eine partielle oder radikale Nephrektomie geplant ist. Für das klinische Staging wird eine Nieren-MRT gegenüber einem CT-Abdomen dringend empfohlen.
• Teilnehmer müssen messbare Erkrankungen haben, d. h. einen primären Nierentumor, der in mindestens einer Dimension als ≥10 mm (≥1 cm) mittels CT-Scan oder MRT genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 11 (Messung des Effekts) für die Bewertung der messbaren Erkrankung.
• Teilnehmer müssen für die chirurgische Resektion ihres primären Nierentumors geplant sein.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1.

• Teilnehmer müssen eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen, basierend auf dem Erfüllen aller folgenden Laborwerte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 10^9/L ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen nach der Entnahme der Screening-Laborprobe.
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach der Entnahme der Screening-Laborprobe.
  3. Hämoglobin ≥ 10,0 g/dL (oder 6,2 mmol/L).
  4. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN)
  5. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
  6. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinwert < 3,0 mg/dL haben müssen).
  7. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
  8. Ambulante Sauerstoffsättigung >92% bei Raumluft zum Zeitpunkt des Screenings.
  9. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

      ---Männer: (140 - Alter) × Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)

      ---Frauen: [(140 - Alter) × Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Keine belastungsinduzierten Desaturationen im 6-Minuten-Gehtest, definiert als eine per Pulsoximetrie gemessene Blutsauerstoffsättigung ≤ 88%.
• Keine aktive klinische Pneumonitis beim Screening.
• Keine medizinische Vorgeschichte einer schweren chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD).
• Screening-Echokardiogramm oder MUGA-Scan muss eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) über der institutionellen unteren Grenze des Normalwerts (LLN) zeigen.
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen mit Kinderwunschpotenzial. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: permanente Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen. Zusätzlich müssen Frauen < 55 Jahren einen Serum-Follikel-stimulierenden Hormon [FSH]-Spiegel > 40 mIU/mL zur Bestätigung der Menopause aufweisen). Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinische Untersuchung oder Anamneseerhebung durch Studienpersonal umfassen.
• Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen sich einverstanden erklären, während der Studiendauer und für die folgenden Zeiträume nach der letzten Dosis der Behandlung (je nachdem, was später ist) hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Eine zusätzliche Verhütungsmethode, wie eine Barriere-Methode (z. B. Kondom), ist erforderlich. Zusätzlich müssen Männer zustimmen, kein Sperma zu spenden, und Frauen müssen zustimmen, keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung während dieser gleichen Zeiträume zu spenden. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht auf Schwangerschaft haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
• Bis 7 Tage nach der letzten Dosis Casdatifan und 120 Tage nach der letzten Dosis Zimberelimab für Frauen mit Kinderwunschpotenzial und für Männer.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, Tabletten zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige systemische Therapie zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms.
• Jede Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Jeder klare Hinweis auf Fernmetastasen. Vergrößerte Lymphknoten, die während der Nephrektomie entfernt werden sollen, sind erlaubt.
• Klinische Pneumonitis oder Verdacht auf entzündliche Lungenerkrankung zum Zeitpunkt des Screenings.
• Jede komplementäre Medikation (z. B. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Medizin) mit der Absicht, die untersuchte Erkrankung zu behandeln, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Andere vorherige maligne Erkrankung, die im vorherigen Jahr aktiv war, außer lokal heilbaren Krebsarten (>90%), die offenbar geheilt sind, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder Prostatakrebs mit Gleason-Score 6. Auch indolente Malignome, einschließlich, aber nicht beschränkt auf frühstufige chronische lymphatische Leukämie und follikuläres Lymphom, die keine Antikrebsbehandlung erfordern, könnten nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor erlaubt sein.
• QTc ≥ 480 ms unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (QTcF) (basierend auf einem Durchschnitt von dreifachen Aufzeichnungen).
• Malabsorptionszustand, der die Absorption oral verabreichter Medikamente verändern würde.
• Patient hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein größeres kardiovaskuläres Ereignis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläres Flimmern, Torsades de pointes) oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV.

• Der Proband hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzliche Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  a. Kardiovaskuläre Störungen: i. Kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläres Flattern, ventrikuläres Flimmern, Torsades de pointes).

ii. Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 95 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

iii. Jede Vorgeschichte von Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder anderen klinisch signifikanten ischämischen Ereignissen innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

iv. Klinisch signifikante Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (DVT) oder vorherige klinisch signifikante venöse oder nicht-CVA/TIA arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Thrombus, der auf Tumor zurückgeführt wird und kein blander Thrombus ist, ist erlaubt.

Hinweis: Probanden mit einer Diagnose von DVT/PE aufgrund eines blanden Thrombus müssen asymptomatisch sein und mindestens 4 Wochen Antikoagulation vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben.

v. Jede Vorgeschichte von Myokarditis.

b. Gastrointestinale (GI) Störungen einschließlich solcher mit hohem Risiko für Perforation oder Fistelbildung: i. Tumore, die den GI-Trakt von außen infiltrieren.

ii. Aktive und symptomatische peptische Ulkuskrankheit, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis oder akute Pankreatitis.

iii. Akute Obstruktion des Darms, des Magenausgangs oder des Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten, es sei denn, die Ursache der Obstruktion ist definitiv behandelt und der Proband ist asymptomatisch.

iv. Abdominalfistel, gastrointestinale Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Eine vollständige Abheilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.

v. Bekannte Magen- oder Ösophagusvarizen.

vi. Aszites, der innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie eine Drainage erfordert.

c. Autoimmunerkrankung, die in den letzten zwei Jahren ab dem Datum der Randomisierung symptomatisch war oder eine Behandlung mit 1 mg/kg Kortikosteroiden erforderte. Diabetes mellitus und Schilddrüsenautoimmunerkrankungen sind ausgeschlossen.

d. Jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung erfordert. Hinweis: Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroide sind erlaubt. Adrenalersatz-Steroiddosen > 10 mg tägliches Prednison-Äquivalent sind erlaubt. Vorübergehender Kurzzeitgebrauch von systemischen Kortikosteroiden für allergische Zustände (z. B. Kontrastmittelallergie) ist ebenfalls erlaubt. Kortikosteroid-Gabe als Kurzzeit-Prämedikation ist akzeptabel.

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  1. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Hinweis: Prophylaktische Antibiotikabehandlung ist erlaubt.
  2. Infektion mit akuter oder chronischer Hepatitis B oder C mit nachweisbarer Viruslast, HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast oder AIDS-bedingte Erkrankung.
  3. Schwere nicht heilende Wunde/Ulkus/Knochenfraktur. Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Ulzera sind erlaubt, wenn sie auf tumorassoziierten Hautläsionen beruhen.
  4. Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose.
  5. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
  6. Vorgeschichte von Organtransplantation oder allogener Stammzelltransplantation.
• Größere Operation (wie in Anhang B definiert) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operation (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine vollständige Wundheilung von größerer oder kleinerer Operation muss mindestens vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingetreten sein.
• Patienten, die mit starken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren behandelt werden, sollten eine Auswaschperiode von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des betreffenden Medikaments vor Beginn von Casdatifan haben.
• Vorgeschichte von psychiatrischer Erkrankung, psychischem Zustand oder Substanzgebrauchsstörungen, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigen, den Protokollanforderungen nachzukommen oder eine informierte Einwilligung zu geben.
• Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Aktuelles Stillen.
• Bereits bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
• Jegliche Verwendung von zusätzlicher oder intermittierender Sauerstofftherapie.
• Andere Zustände, die nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden.