Pre-NEOSHIFT-RCC: Neoadjuvantní HIF-inhibitorová imunoterapie u RCC

Kritéria zařazení:

• Dospělí pacienti ve věku ≥ 18 let.
• Histologicky potvrzená diagnóza ccRCC pomocí biopsie tenkou jehlou. Pacienti, kteří dosud nepodstoupili biopsii, mohou být zařazeni do screeningu, pokud mají podezření na RCC, ale k registraci mohou přistoupit pouze v případě, že je ccRCC (jakákoli složka) potvrzena na předléčebné biopsii.
• Stádium cT2 RCC s grade 4 nebo sarkomatoidními rysy, ≥cT3 Nx RCC nebo cTany N+ RCC onemocnění, u kterého je plánována parciální nebo radikální nefrektomie. Pro klinické stanovení stadia je vysoce preferováno MRI ledvin před CT břicha.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, tj. primární renální tumor, který lze přesně změřit v alespoň jednom rozměru jako ≥10 mm (≥1 cm) pomocí CT nebo MRI. Viz oddíl 11 (Měření účinku) pro hodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci musí být plánováni na chirurgickou resekci jejich primárního renálního tumoru.
• ECOG výkonnostní status 0-1.

• Účastníci musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, což je definováno splněním všech následujících laboratorních kritérií do 14 dnů před první dávkou studie:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10^9/l bez podpory G-CSF do 2 týdnů před odběrem screeningového laboratorního vzorku.
  2. Počet trombocytů ≥ 100 × 10^9/l bez transfuze do 2 týdnů před odběrem screeningového laboratorního vzorku.
  3. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (nebo 6,2 mmol/l).
  4. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN).
  5. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
  6. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
  7. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
  8. Ambulantní saturace kyslíkem >92 % při pokojovém vzduchu v době screeningu.
  9. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:

      ---Muži: (140 - věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin [mg/dl] × 72)

      ---Ženy: [(140 - věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85

• Žádná zátěžová desaturace při 6minutovém chůzovém testu, definovaná jako saturace kyslíkem v krvi pulzní oxymetrií ≤ 88 %.
• Žádná aktivní klinická pneumonitida při screeningu.
• Žádná anamnéza těžké chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
• Screeningové echokardiogram nebo MUGA scan musí prokázat ejekční frakci levé komory (LVEF) vyšší než institucionální dolní hranice normálu (LLN).
• Negativní těhotenský test v séru při screeningu u žen s reprodukčním potenciálem. Ženy jsou považovány za plodné, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12 měsíců amenorey u ženy > 45 let věku při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho ženy < 55 let věku musí mít hladinu folikuly stimulujícího hormonu [FSH] > 40 mIU/ml k potvrzení menopauzy). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat přezkoumání zdravotní dokumentace, lékařské vyšetření nebo rozhovor o anamnéze provedený pracovníky studie.
• Sexuálně aktivní plodní účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během studie a po následující dobu po poslední dávce léčby (podle toho, co je pozdější). Je vyžadována dodatečná antikoncepční metoda, jako je bariérová metoda (např. kondom). Kromě toho muži musí souhlasit, že nebudou darovat sperma a ženy musí souhlasit, že nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) za účelem reprodukce během těchto období. Pokud žena otěhotní nebo má podezření na těhotenství, zatímco ona nebo její partner participuje v této studii, musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Do 7 dnů po poslední dávce casdatifanu a 120 dnů po poslední dávce zimberelimabu pro ženy s reprodukčním potenciálem a pro muže.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost polykat tablety.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí systémová léčba pro léčbu renálního buněčného karcinomu.
• Jakákoli radioterapie do 4 týdnů před první dávkou studie.
• Jakýkoli jasný důkaz vzdálených metastáz. Zvětšené lymfatické uzliny, které jsou plánovány k odstranění během nefrektomie, jsou povoleny.
• Klinická pneumonitida nebo obava ze zánětlivého plicního onemocnění v době screeningu.
• Jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) s úmyslem léčit sledované onemocnění do 2 týdnů před první dávkou studie.
• Jiné předchozí malignity aktivní v předchozím roce, kromě lokálně léčitelných nádorů (>90 %), které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku, prsu nebo prostaty s Gleason skóre 6. Také indolentní malignity, včetně ale ne omezeno na časné stádium chronické lymfocytární leukémie a folikulárního lymfomu, které nevyžadují protinádorovou léčbu, mohou být povoleny po diskusi s lékařským dohledem.
• QTc ≥ 480 ms pomocí Fridericiovy korekce (QTcF) (na základě průměru trojnásobného záznamu).
• Malabsorpční stav, který by změnil absorpci perorálně podávaných léků.
• Pacient měl jakoukoli závažnou kardiovaskulární příhodu do 6 měsíců před podáním studijního léku, včetně ale ne omezeno na infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu, přechodnou ischemickou příhodu, plicní embolii, klinicky významné ventrikulární arytmie (např. setrvalou ventrikulární tachykardii, ventrikulární fibrilaci, torsade de pointes) nebo srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV.

• Pacient má nekontrolovanou, významnou současnou nebo nedávnou nemoc, včetně ale ne omezeno na následující stavy:

  a. Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie (např. ventrikulární flutter, ventrikulární fibrilace, torsade de pointes).

ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý krevní tlak (TK) > 150 mm Hg systolický nebo > 95 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

iii. Jakákoli anamnéza cévní mozkové příhody (včetně přechodné ischemické ataky [TIA]), infarktu myokardu nebo jiné klinicky významné ischemické příhody do 12 měsíců před první dávkou studie.

iv. Klinicky významná plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné venózní nebo ne-CVA/TIA arteriální tromboembolické příhody do 3 měsíců před první dávkou studie. Trombus způsobený nádorem a nikoli bland trombus je povolen.

Poznámka: Pacienti s diagnózou DVT/PE způsobené bland trombem musí být asymptomatičtí a mít alespoň 4 týdny antikoagulační léčby před první dávkou studie.

v. Jakákoli anamnéza myokarditidy.

b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: i. Nádory invadující do GI traktu z vnějších viscer. ii. Aktivní a symptomatická peptická vředová choroba, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, nebo akutní pankreatitida.

iii. Akutní obstrukce střeva, žaludečního vývodu, pankreatického nebo žlučovodu do 6 měsíců, pokud příčina obstrukce není definitivně zvládnuta a pacient je asymptomatický.

iv. Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace, střevní obstrukce nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studie.

v. Známé žaludeční nebo jícnové varixy. vi. Ascites vyžadující drenáž do 28 dnů před zahájením protokolové léčby c. Autoimunitní onemocnění, které bylo symptomatické nebo vyžadovalo léčbu 1 mg/kg kortikosteroidů v posledních dvou letech od data randomizace. Diabetes mellitus a autoimunitní onemocnění štítné žlázy jsou vyloučeny.

d. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denně ekvivalent prednizonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Poznámka: Inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické steroidy jsou povoleny. Dávky náhradních steroidů nadledvin > 10 mg denně ekvivalent prednizonu jsou povoleny. Přechodné krátkodobé použití systémových kortikosteroidů pro alergické stavy (např. alergie na kontrast) je také povoleno. Kortikosteroidy podané jako krátkodobá premedikace jsou přijatelné.

• Jiné klinicky významné poruchy, které by znemožnily bezpečnou účast ve studii.

  1. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Poznámka: Profylaktická antibiotická léčba je povolena.
  2. Infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C s detekovatelnou virovou zátěží, infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) s detekovatelnou virovou zátěží nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
  3. Závažné nehojící se rány/vředy/zlomeniny kostí. Poznámka: nehojící se rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny nádorem spojenými kožními lézemi.
  4. Farmakologicky nekompenzovaná, symptomatická hypotyreóza.
  5. Středně těžké až těžké jaterní postižení (Child-Pugh B nebo C).
  6. Anamnéza transplantace solidního orgánu nebo alogenní transplantace kmenových buněk.
• Závažný chirurgický výkon (jak je definováno v Příloze B) do 4 týdnů před první dávkou studie. Menší chirurgický výkon (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) do 7 dnů před první dávkou studie. Úplné zhojení rány po závažném nebo menším chirurgickém výkonu musí nastat alespoň před první dávkou studie.
• Pacienti, kteří jsou léčeni silnými inhibitory a induktory CYP3A4, by měli mít vymývací období 28 dnů nebo 5 poločasů daného léku před zahájením casdatifanu.
• Anamnéza psychiatrického onemocnění, duševního stavu nebo poruch užívání návykových látek, které pravděpodobně naruší schopnost dodržovat požadavky protokolu nebo poskytnout informovaný souhlas.
• Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 28 dnů od první dávky studijního léku.
• Aktuální kojení.
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky formulací studijní léčby.
• Jakékoli použití doplňkové nebo přerušované kyslíkové terapie.
• Jiné stavy, které podle názoru vyšetřujícího lékaře ohrozí bezpečnost pacienta nebo schopnost pacienta dokončit studii.