Pre-NEOSHIFT-RCC: Imunoterapia com Inibidor de HIF Neoadjuvante no RCC

Critérios de Inclusão:

• Pacientes adultos com idade ≥ 18 anos.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de ccRCC por biópsia com agulha grossa. Pacientes que não realizaram biópsia anterior podem ser rastreados se tiverem suspeita de RCC, mas só podem prosseguir para inscrição se ccRCC (qualquer componente) for confirmado na biópsia do estudo pré-tratamento.
• RCC em estágio cT2 com grau 4 ou características sarcomatoides, RCC ≥cT3 Nx, ou doença RCC cTany N+ para a qual está planejada nefrectomia parcial ou radical. Para estadiamento clínico, uma ressonância magnética renal é altamente preferível a uma TC abdominal.
• Os participantes devem ter doença mensurável, ou seja, um tumor renal primário que possa ser medido com precisão em pelo menos uma dimensão como ≥10 mm (≥1 cm) com TC ou ressonância magnética. Consulte a Secção 11 (Medição do Efeito) para avaliação da doença mensurável.
• Os participantes devem estar planejados para ressecção cirúrgica do seu tumor renal primário.
• Estado de desempenho ECOG 0-1.

• Os participantes devem ter função orgânica e medular adequada, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L sem suporte de fator estimulador de colónias de granulócitos dentro de 2 semanas da recolha da amostra laboratorial de rastreio.
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L sem transfusão dentro de 2 semanas da recolha da amostra laboratorial de rastreio.
  3. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (ou 6,2 mmol/L).
  4. Transaminase glutâmico-oxalacética (AST) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN).
  5. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.
  6. Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN (exceto participantes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
  7. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
  8. Saturação de oxigénio ambulatória >92% em ar ambiente no momento do rastreio.
  9. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Clearance de creatinina calculado ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/seg) utilizando a equação de Cockcroft-Gault:

      ---Homens: (140 - idade) × peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)

      ---Mulheres: [(140 - idade) × peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Sem dessaturação induzida por exercício num teste de caminhada de 6 minutos, definida como saturação de oxigénio no sangue por oximetria de pulso ≤ 88%.
• Sem pneumonite clínica ativa no rastreio.
• Sem histórico médico de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) grave.
• Ecocardiograma de rastreio ou cintigrafia MUGA deve demonstrar uma fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) superior ao limite inferior normal (LIN) institucional.
• Teste de gravidez sérico negativo no rastreio para mulheres com potencial de engravidar. As mulheres são consideradas com potencial de engravidar a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado pós-menopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorreia numa mulher > 45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de hormona folículo-estimulante [FSH] > 40 mIU/mL para confirmar menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registos médicos, exame médico ou entrevista de histórico médico pela equipa do local do estudo.
• Participantes sexualmente ativos férteis e seus parceiros devem concordar em usar métodos altamente eficazes de contraceção durante o curso do estudo e pelas seguintes durações após a última dose do tratamento (o que for posterior). Um método contracetivo adicional, como método de barreira (ex., preservativo), é necessário. Além disso, os homens devem concordar em não doar espermatozoides e as mulheres devem concordar em não doar óvulos (ova, oócitos) para fins de reprodução durante estes mesmos períodos. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro está a participar deste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente.
• Até 7 dias após a última dose de casdatifan e 120 dias após a última dose de zimberelimab para mulheres com potencial de engravidar e para homens.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de engolir comprimidos.

Critérios de Exclusão:

• Qualquer terapia sistémica prévia para tratamento de carcinoma de células renais.
• Qualquer radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Qualquer evidência clara de metástases à distância. Linfonodos aumentados que estão planejados para remoção durante a nefrectomia são permitidos.
• Pneumonite clínica ou preocupação com doença pulmonar inflamatória no momento do rastreio.
• Qualquer medicação complementar (ex., suplementos à base de plantas ou medicamentos tradicionais chineses) com a intenção de tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Outra neoplasia maligna prévia ativa no ano anterior, exceto para cancros localmente curáveis (>90%) que tenham sido aparentemente curados, como cancro de pele basocelular ou espinocelular, cancro de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou cancro de próstata Gleason 6. Além disso, neoplasias malignas indolentes, incluindo mas não limitadas a leucemia linfocítica crónica em estágio inicial e linfoma folicular, que não requerem tratamento oncológico, podem ser permitidas após discussão com o monitor médico.
• QTc ≥ 480 msec utilizando a correção de Fridericia (QTcF) (com base na média de gravações triplicadas).
• Condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral.
• O paciente teve qualquer evento cardiovascular maior dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo, incluindo mas não limitado a enfarte do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular, evento isquémico transitório, embolia pulmonar, arritmias ventriculares clinicamente significativas (ex., taquicardia ventricular sustentada, fibrilhação ventricular, torsades de pointes) ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association.

• O participante tem doença intercorrente ou recente significativa não controlada, incluindo, mas não limitada a, as seguintes condições:

  a. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 2 ou maior da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves (ex., flutter ventricular, fibrilhação ventricular, Torsades de pointes).

ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 95 mm Hg diastólica apesar de tratamento anti-hipertensivo ótimo.

iii. Qualquer histórico de acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório [AIT]), enfarte do miocárdio ou outro evento isquémico clinicamente significativo dentro de 12 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

iv. Embolia pulmonar (EP) clinicamente significativa ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos tromboembólicos venosos ou arteriais não-AVC/AIT clinicamente significativos prévios dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Trombo considerado devido a tumor e não um trombo simples é permitido.

Nota: Participantes com diagnóstico de TVP/EP devido a trombo simples precisam estar assintomáticos e ter pelo menos 4 semanas de anticoagulação antes da primeira dose do tratamento do estudo.

v. Qualquer histórico de miocardite.

b. Distúrbios gastrointestinais (GI) incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: i. Tumores que invadem o trato GI a partir de vísceras externas. ii. Doença ulcerosa péptica ativa e sintomática, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite, ou pancreatite aguda.

iii. Obstrução aguda do intestino, saída gástrica, ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente tratada e o participante esteja assintomático.

iv. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cura completa de um abcesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

v. Varizes gástricas ou esofágicas conhecidas. vi. Ascite que requer drenagem dentro de 28 dias antes do início da terapia do protocolo c. Doença autoimune que tenha sido sintomática ou requerido tratamento com 1mg/kg de corticosteroides nos últimos dois anos a partir da data de randomização. Diabetes mellitus e doenças autoimunes da tireoide são excluídas.

d. Qualquer condição que requeira tratamento sistémico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias da randomização. Nota: Corticosteroides inalados, intranasais, intra-articulares ou tópicos são permitidos. Doses de reposição adrenal de corticosteroides > 10 mg diários de equivalente de prednisona são permitidas. Uso transitório de curto prazo de corticosteroides sistémicos para condições alérgicas (ex., alergia a contraste) também é permitido. Corticosteroides dados como pré-medicação de curto prazo é aceitável.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  1. Infeção ativa que requeira tratamento sistémico. Nota: Tratamento antibiótico profilático é permitido.
  2. Infeção com hepatite B ou C aguda ou crónica com carga viral detetável, infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) com carga viral detetável ou doença relacionada com síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA).
  3. Ferida/úlcera/fratura óssea grave não cicatrizada. Nota: feridas ou úlceras não cicatrizadas são permitidas se devidas a lesões cutâneas associadas a tumor.
  4. Hipotireoidismo sintomático, não compensado farmacologicamente.
  5. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
  6. Histórico de transplante de órgão sólido ou de células estaminais alogénicas.
• Cirurgia maior (conforme definido no Apêndice B) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgia menor (ex., excisão simples, extração dentária) dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Pacientes que estão a receber tratamento com inibidores e indutores fortes do CYP3A4 devem ter um período de washout de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento em questão antes de iniciar casdatifan.
• Histórico de doença psiquiátrica, condição mental ou distúrbios por uso de substâncias que provavelmente interferirão com a capacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou dar consentimento informado.
• Uso de qualquer vacina viva contra doenças infeciosas dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
• Amamentação atual.
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações do tratamento do estudo.
• Qualquer uso de terapia de oxigénio suplementar ou intermitente.
• Outras condições que, na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de completar o estudo.