Pre-NEOSHIFT-RCC: Immunoterapia Neoadiuvante con Inibitore HIF nel Carcinoma Renale

Criteri di inclusione:

• Pazienti adulti di età ≥ 18 anni.
• Diagnosi istologicamente confermata di ccRCC mediante biopsia con ago spesso. I pazienti che non hanno avuto precedenti biopsie possono sottoporsi a screening se hanno sospetto RCC, ma possono procedere alla registrazione solo se la ccRCC (qualsiasi componente) è confermata sulla biopsia dello studio pre-trattamento.
• RCC in stadio cT2 con grado 4 o caratteristiche sarcomatoidi, RCC ≥cT3 Nx, o malattia RCC cTany N+ per la quale è pianificata nefrectomia parziale o radicale. Per la stadiazione clinica, una risonanza magnetica renale è fortemente preferita rispetto a una TC addome.
• I partecipanti devono avere malattia misurabile, ovvero un tumore renale primario che può essere misurato accuratamente in almeno una dimensione come ≥10 mm (≥1 cm) con TC o risonanza magnetica. Vedere la Sezione 11 (Misurazione dell'effetto) per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti devono essere pianificati per la resezione chirurgica del loro tumore renale primario.
• Stato di performance ECOG 0-1.

• I partecipanti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata, basata sul soddisfacimento di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio:

  1. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1.0 × 10^9/L senza supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening.
  2. Piastrine ≥ 100 × 10^9/L senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening.
  3. Emoglobina ≥ 10.0 g/dL (o 6.2 mmol/L).
  4. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2.5 × limite superiore del normale (ULN)
  5. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2.5 × ULN.
  6. Bilirubina ≤ 1.5 × ULN (eccetto i partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina totale < 3.0 mg/dL).
  7. Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1.5 × ULN.
  8. Saturazione di ossigeno ambulatoriale >92% in aria ambiente al momento dello screening.
  9. Albumina sierica ≥ 2.8 g/dL.
  10. INR ≤ 1.5.

  11. Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

      ---Maschi: (140 - età) × peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)

      ---Femmine: [(140 - età) × peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0.85

• Nessuna desaturazione da sforzo in un test del cammino di 6 minuti, definita come una saturazione di ossigeno nel sangue mediante pulsossimetria ≤ 88%.
• Nessuna polmonite clinica attiva allo screening.
• Nessuna anamnesi medica di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) grave
• L'ecocardiogramma di screening o la scansione MUGA devono dimostrare una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al limite inferiore normale (LLN) istituzionale.
• Test di gravidanza sierico negativo allo screening per donne in età fertile. Le donne sono considerate in età fertile a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato post-menopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, l'esame medico o l'intervista anamnestica da parte del personale del sito di studio.
• Soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il corso dello studio e per le seguenti durate dopo l'ultima dose di trattamento (qualunque sia la più lunga). È richiesto un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo barriera (es., preservativo). Inoltre, gli uomini devono accettare di non donare sperma e le donne devono accettare di non donare ovociti (ova, ovociti) a scopo riproduttivo durante questi stessi periodi. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.
• Fino a 7 giorni dopo l'ultima dose di casdatifan e 120 giorni dopo l'ultima dose di zimberelimab per donne in età fertile e per uomini
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire compresse.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente terapia sistemica per il trattamento del carcinoma a cellule renali.
• Qualsiasi radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Qualsiasi chiara evidenza di metastasi a distanza. Sono permessi linfonodi ingrossati che sono pianificati per essere rimossi durante la nefrectomia.
• Polmonite clinica o preoccupazione per malattia polmonare infiammatoria al momento dello screening.
• Qualsiasi farmaco complementare (es., integratori erboristici o medicine tradizionali cinesi) con l'intenzione di trattare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Altro precedente tumore maligno attivo nell'anno precedente, eccetto per tumori localmente curabili (>90%) che sono stati apparentemente curati, come carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, o carcinoma in situ della cervice, della mammella, o carcinoma prostatico Gleason 6. Inoltre, tumori maligni indolenti, inclusi ma non limitati a leucemia linfatica cronica in stadio iniziale e linfoma follicolare, che non richiedono trattamento antitumorale, potrebbero essere permessi dopo discussione con il monitor medico.
• QTc ≥ 480 msec utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) (basata sulla media di tre registrazioni).
• Condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento di farmaci somministrati per via orale.
• Il paziente ha avuto qualsiasi evento cardiovascolare maggiore entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco dello studio, inclusi ma non limitati a infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrale, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, aritmie ventricolari clinicamente significative (es., tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta) o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association.

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente significativa non controllata, inclusa, ma non limitata a, le seguenti condizioni:

  a. Disturbi cardiovascolari: i. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 2 o maggiore della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi (es., flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsioni di punta).

ii. Ipertensione non controllata definita come pressione sanguigna (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 95 mm Hg diastolica nonostante trattamento antipertensivo ottimale.

iii. Qualsiasi storia di ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico, o altro evento ischemico clinicamente significativo entro 12 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.

iv. Embolia polmonare (EP) clinicamente significativa o trombosi venosa profonda (TVP) o precedenti eventi tromboembolici venosi o arteriosi non-CVA/TIA clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio. È permesso un trombo ritenuto dovuto a tumore e non un trombo semplice. Nota: i soggetti con diagnosi di TVP/EP dovuta a trombo semplice devono essere asintomatici e avere almeno 4 settimane di anticoagulazione prima della prima dose del trattamento dello studio.

v. Qualsiasi storia di miocardite.

b. Disturbi gastrointestinali (GI) inclusi quelli associati ad alto rischio di perforazione o formazione di fistola: i. Tumori che invadono il tratto GI da visceri esterni. ii. Malattia peptica ulcerosa attiva e sintomatica, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, o pancreatite acuta.

iii. Ostruzione acuta dell'intestino, dello sbocco gastrico, o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi a meno che la causa dell'ostruzione sia gestita definitivamente e il soggetto sia asintomatico.

iv. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento dello studio.

v. Varici gastriche o esofagee note. vi. Ascite che richiede drenaggio entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo. c. Malattia autoimmune che è stata sintomatica o ha richiesto trattamento con 1mg/kg di corticosteroidi entro gli ultimi due anni dalla data di randomizzazione. Sono escluse il diabete mellito e le malattie autoimmuni della tiroide.

d. Qualsiasi condizione che richieda trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Nota: sono permessi steroidi inalatori, intranasali, intra-articolari o topici. Sono permesse dosi di steroidi per sostituzione surrenalica > 10 mg equivalenti di prednisone al giorno. È permesso anche l'uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (es., allergia al mezzo di contrasto). I corticosteroidi somministrati come premedicazione a breve ciclo sono accettabili.

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero una partecipazione sicura allo studio.

  1. Infezione attiva che richiede trattamento sistemico. Nota: è permesso il trattamento antibiotico profilattico.
  2. Infezione da epatite B o C acuta o cronica con carica virale rilevabile, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale rilevabile o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
  3. Ferita/ulcera/frattura ossea grave non in guarigione. Nota: sono permesse ferite o ulcere non in guarigione se dovute a lesioni cutanee associate a tumore.
  4. Ipotiroidismo sintomatico non compensato farmacologicamente.
  5. Insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
  6. Storia di trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche.
• Chirurgia maggiore (come definita nell'Appendice B) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Chirurgia minore (es., escissione semplice, estrazione dentale) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. La completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore deve essere avvenuta almeno prima della prima dose del trattamento dello studio.
• I pazienti che stanno ricevendo trattamento con inibitori e induttori forti del CYP3A4 dovrebbero avere un periodo di washout di 28 giorni o 5 emivite del farmaco in questione prima di iniziare casdatifan.
• Storia di malattia psichiatrica, condizione mentale o disturbi da uso di sostanze che potrebbero interferire con la capacità di aderire ai requisiti del protocollo o di fornire consenso informato.
• Uso di qualsiasi vaccino vivo contro malattie infettive entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco dello studio.
• Allattamento attuale.
• Precedente allergia o ipersensibilità identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento dello studio.
• Qualsiasi uso di ossigenoterapia supplementare o intermittente.
• Altre condizioni che, a giudizio dello Sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio.