Pre-NEOSHIFT-RCC : Immunothérapie néoadjuvante par inhibiteur de HIF dans le cancer du rein à cellules claires

Critères d'inclusion :

• Patients adultes âgés de ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé histologiquement de ccRCC par biopsie à l'aiguille fine.
  Les patients n'ayant pas subi de biopsie préalable peuvent être dépistés s'ils présentent un RCC suspecté, mais ne peuvent procéder à l'inscription que si le ccRCC (toute composante) est confirmé par la biopsie d'étude pré-traitement.
• RCC de stade cT2 avec grade 4 ou caractéristiques sarcomatoïdes, RCC ≥cT3 Nx, ou maladie RCC cTany N+ pour laquelle une néphrectomie partielle ou radicale est prévue.
  Pour le stade clinique, une IRM rénale est fortement préférée à une tomodensitométrie abdominale.
• Les participants doivent présenter une maladie mesurable, c'est-à-dire une tumeur rénale primaire pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension comme ≥10 mm (≥1 cm) par tomodensitométrie ou IRM.
  Voir la section 11 (Mesure de l'effet) pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants doivent être prévus pour une résection chirurgicale de leur tumeur rénale primaire.
• État de performance ECOG de 0-1.

• Les participants doivent avoir une fonction organique et médullaire adéquate, en satisfaisant tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude :

  1. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,0 × 10^9/L sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant la collecte de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
  2. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L sans transfusion dans les 2 semaines suivant la collecte de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
  3. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (ou 6,2 mmol/L).
  4. Transaminase aspartique (AST) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
  5. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.
  6. Bilirubine ≤ 1,5 × LSN (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL).
  7. Temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.
  8. Saturation en oxygène ambulatoire >92 % à l'air ambiant au moment du dépistage.
  9. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault :

      --- Hommes : (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique [mg/dL] × 72)

      --- Femmes : [(140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Aucune désaturation induite par l'exercice lors d'un test de marche de 6 minutes, définie comme une saturation en oxygène sanguin par oxymétrie pulsée ≤ 88 %.
• Aucune pneumopathie interstitielle clinique active au dépistage.
• Aucun antécédent médical de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère
• L'échocardiographie ou la scintigraphie MUGA de dépistage doit démontrer une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à la limite inférieure de la normale (LIN) institutionnelle.
• Test de grossesse sérique négatif au dépistage pour les femmes en âge de procréer.
  Les sujets féminins sont considérés en âge de procréer sauf si l'un des critères suivants est rempli : stérilisation permanente (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou statut ménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme > 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques.
  De plus, les femmes < 55 ans doivent avoir un taux d'hormone folliculostimulante [FSH] sérique > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause).
  Note : La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, l'examen médical ou l'entretien sur les antécédents médicaux par le personnel du site d'étude.
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la durée de l'étude et pour les périodes suivantes après la dernière dose de traitement (selon la plus longue).
  Une méthode contraceptive supplémentaire, telle qu'une méthode barrière (par exemple, préservatif), est requise.
  De plus, les hommes doivent accepter de ne pas faire de don de sperme et les femmes doivent accepter de ne pas faire de don d'ovules (ovocytes) à des fins de reproduction pendant ces mêmes périodes.
  Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Jusqu'à 7 jours après la dernière dose de casdatifan et 120 jours après la dernière dose de zimberelimab pour les femmes en âge de procréer et pour les hommes
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Capacité à avaler des comprimés.

Critères d'exclusion :

• Tout traitement systémique antérieur pour le traitement du carcinome rénal à cellules claires.
• Toute radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Toute preuve claire de métastases à distance.
  Les ganglions lymphatiques élargis dont l'ablation est prévue pendant la néphrectomie sont autorisés.
• Pneumopathie interstitielle clinique ou préoccupation concernant une maladie pulmonaire inflammatoire au moment du dépistage.
• Toute médication complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) avec l'intention de traiter la maladie étudiée dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Autre néoplasie maligne antérieure active dans l'année précédente, à l'exception des cancers localement curables (>90 %) apparemment guéris, tels que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, ou le carcinome in situ du col de l'utérus, du sein, ou le cancer de la prostate de Gleason 6.
  De plus, les néoplasies malignes indolentes, y compris mais sans s'y limiter, la leucémie lymphoïde chronique à un stade précoce et le lymphome folliculaire, qui ne nécessitent pas de traitement anticancéreux, pourraient être autorisées après discussion avec le médecin coordinateur.
• QTc ≥ 480 msec en utilisant la correction de Fridericia (QTcF) (basée sur une moyenne de trois enregistrements).
• État de malabsorption qui altérerait l'absorption des médicaments administrés par voie orale.
• Le patient a eu tout événement cardiovasculaire majeur dans les 6 mois précédant l'administration du médicament de l'étude, y compris mais sans s'y limiter à l'infarctus du myocarde, l'angor instable, l'accident vasculaire cérébral, l'événement ischémique transitoire, l'embolie pulmonaire, les arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) ou l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association.

• Le sujet présente une maladie intercurrente ou récente significative non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, aux conditions suivantes :

  a. Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive de classe 2 ou supérieure selon la New York Heart Association, angor instable, arythmies cardiaques graves (par exemple, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).

ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (PA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 95 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

iii.
Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), d'infarctus du myocarde, ou autre événement ischémique cliniquement significatif dans les 12 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.

iv. Embolie pulmonaire (EP) cliniquement significative ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou antécédents d'événements thromboemboliques veineux ou artériels non-AVC/AIT cliniquement significatifs dans les 3 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
Le thrombus considéré comme dû à la tumeur et non comme un thrombus banal est autorisé.

Note : Les sujets avec un diagnostic de TVP/EP dû à un thrombus banal doivent être asymptomatiques et avoir au moins 4 semaines d'anticoagulation avant la première dose du traitement de l'étude.

v. Tout antécédent de myocardite.

b. Troubles gastro-intestinaux (GI) incluant ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule : i. Tumeurs envahissant le tractus GI à partir de viscères externes.
ii.
Maladie ulcéreuse peptique active et symptomatique, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite, ou pancréatite aiguë.

iii.
Obstruction aiguë de l'intestin, de la sortie gastrique, ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois, sauf si la cause de l'obstruction est définitivement prise en charge et le sujet est asymptomatique.

iv. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale, ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose.
Note : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement de l'étude.

v. Varices gastriques ou œsophagiennes connues.
vi.
Ascite nécessitant un drainage dans les 28 jours précédant l'initiation du traitement du protocole c.
Maladie auto-immune qui a été symptomatique ou a nécessité un traitement avec 1 mg/kg de corticostéroïdes dans les deux années précédant la date de randomisation.
Le diabète sucré et les maladies auto-immunes thyroïdiennes sont exclus.

d. Toute condition nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone quotidien) soit d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation.
Note : Les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques sont autorisés.
Les doses de remplacement des stéroïdes surrénaliens > 10 mg d'équivalent prednisone quotidien sont autorisées.
L'utilisation systémique transitoire à court terme de corticostéroïdes pour des conditions allergiques (par exemple, allergie au contraste) est également autorisée.
Les corticostéroïdes administrés en prémédication de courte durée sont acceptables.

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  1. Infection active nécessitant un traitement systémique.
     Note : Un traitement antibiotique prophylactique est autorisé.
  2. Infection par l'hépatite B ou C aiguë ou chronique avec charge virale détectable, infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec charge virale détectable ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
  3. Plaie/ulcère/fracture osseuse sérieuse non cicatrisée.
     Note : les plaies ou ulcères non cicatrisés sont autorisés s'ils sont dus à des lésions cutanées associées à la tumeur.
  4. Hypothyroïdie symptomatique non compensée pharmacologiquement.
  5. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
  6. Antécédents de transplantation d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.
• Chirurgie majeure (telle que définie dans l'annexe B) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
  Chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
  La cicatrisation complète de la plaie après une chirurgie majeure ou mineure doit être survenue au moins avant la première dose du traitement de l'étude.
• Les patients recevant un traitement avec des inhibiteurs et des inducteurs puissants du CYP3A4 doivent avoir une période de sevrage de 28 jours ou 5 demi-vies du médicament concerné avant de commencer le casdatifan.
• Antécédents de maladie psychiatrique, d'état mental ou de troubles liés à l'usage de substances susceptibles d'interférer avec la capacité à respecter les exigences du protocole ou à donner un consentement éclairé.
• Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 28 jours suivant la première dose du médicament de l'étude.
• Allaitement en cours.
• Allergie ou hypersensibilité préalablement identifiée aux composants des formulations du traitement de l'étude.
• Toute utilisation de thérapie d'oxygène supplémentaire ou intermittente.
• Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient ou la capacité du patient à terminer l'étude.