Pre-NEOSHIFT-RCC: Neoadjuvant HIF-estäjän immunoterapia munuaissyövässä

Ottokriteerit:

• Aikuispotilaat, ikä ≥ 18 vuotta.
• Histologisesti vahvistettu ccRCC-diagnoosi ydinneulabiopsian perusteella. Potilaat, joilla ei ole aiempaa biopsiaa, voivat osallistua seulontaan, jos heillä on epäilty RCC, mutta he voivat edetä rekisteröintiin vain, jos ccRCC (mikä tahansa osa) vahvistetaan hoitoa edeltävässä tutkimusbiopsiassa.
• Vaiheen cT2 RCC, jossa on luokka 4 tai sarkoimatoideja piirteitä, ≥cT3 Nx RCC tai cTany N+ RCC-tauti, jolle on suunniteltu osittainen tai radikaali nefrektomia. Kliinistä vaiheenmääritystä varten munuaismagneettikuvaus on erittäin suositeltavaa verrattuna vatsan tietokonetomografiaan.
• Osallistujilla on oltava mitattava tauti, ts. ensisijainen munuaissykli, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa ≥10 mm (≥1 cm) tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella. Katso mitattavan taudin arvioinnista kohta 11 (Vaikutuksen mittaus).
• Osallistujien on oltava suunniteltu ensisijaisen munuaissyklin kirurginen poisto.
• ECOG-toimintakyky 0-1.

• Osallistujilla on oltava riittävä elin- ja luuydintoiminta, mikä perustuu kaikkien seuraavien laboratoriokriteerien täyttymiseen 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 × 10^9/l ilman granulosyyttien kasvutekijätukea 2 viikon sisällä seulontalaboratorionäytteen otosta.
  2. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 10^9/l ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä seulontalaboratorionäytteen otosta.
  3. Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl (tai 6,2 mmol/l).
  4. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × yläraja (YL).
  5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × YL.
  6. Bilirubiini ≤ 1,5 × YL (lukuun ottamatta osallistujia, joilla on Gilbertin oireyhtymä ja joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dl).
  7. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × YL.
  8. Kävelyn hapen kyllästymisaste >92 % huoneilmassa seulonnan aikana.
  9. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Laskettu kreatiniinin puhdistus ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä:

      ---Miehillä: (140 - ikä) × paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)

      ---Naisilla: [(140 - ikä) × paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)] × 0,85

• Ei liikunta-aiheutunutta hapen kyllästymisastetta 6 minuutin kävelytestissä, määriteltynä pulssioksimetrian hapen kyllästymisasteeksi ≤ 88 %.
• Ei aktiivista kliinistä keuhkokuumeen tulehdusta seulonnassa.
• Ei lääketieteellistä historiaa vaikeasta kroonisesta obstruktiivisesta keuhkosairaudesta (COPD).
• Seulonnan sydämen kaikukuvaus tai MUGA-kuvaus osoittaa, että vasemman kammion poistofraktio (LVEF) on suurempi kuin laitoksen alaraja (LLN).
• Negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa lapsen saanti-ikäisille naisille. Naisia pidetään lapsen saanti-ikäisinä, elleivät he täytä jotakin seuraavista kriteereistä: pysyvä sterilisaatio (hysterektomia, kaksipuolinen salpingektomia tai kaksipuolinen ooforektomia) tai dokumentoitu menopaussi (määriteltynä 12 kuukauden amenorreana naisessa > 45-vuotiaana ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi naisten < 55-vuotiaiden on oltava seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 40 mIU/ml vahvistaakseen menopaussin). Huomautus: Dokumentointi voi sisältää lääketieteellisten tietojen tarkastelun, lääketieteellisen tutkimuksen tai lääketieteellisen historian haastattelun tutkimuspaikan henkilökunnan toimesta.
• Sukupuolielämän harjoittavien hedelmällisten osallistujien ja heidän kumppaniensa on sovittava käyttävänsä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja tutkimuksen aikana ja seuraavan ajanjakson ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen (kumpi on myöhempi). Lisäksi tarvitaan toinen ehkäisymenetelmä, kuten este-ehkaisy (esim. kondomi). Lisäksi miesten on sovittava olla luovuttamatta siemennestettä ja naisten munasoluja (muna, oosyytti) lisääntymistarkoituksiin samoina ajanjaksoina. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalta lääkäriltä.
• Aina 7 päivään casdatifanin viimeisen annoksen jälkeen ja 120 päivään zimberelimabin viimeisen annoksen jälkeen lapsen saanti-ikäisille naisille ja miehille.
• Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.
• Kyky nieleä tabletteja.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa aiempi systeeminen hoito munuaissyöpään.
• Mikä tahansa sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Mikä tahansa selvä todiste kaukaisista etäpesäkkeistä. Suurentuneet imusolmukkeet, jotka on suunniteltu poistettaviksi nefrektomian aikana, ovat sallittuja.
• Kliinistä keuhkokuumeen tulehdusta tai huolta tulehduksellisesta keuhkosairaudesta seulonnan aikana.
• Mikä tahansa täydentävä lääkitys (esim. yrttivalmisteet tai perinteiset kiinalaiset lääkkeet), joilla on tarkoitus hoitaa tutkittavaa tautia 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Muu aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen edellisen vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä (>90 %), jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten basaliooma tai ihojen levyepiteelisoluinen syöpä, pintainen virtsarakon syöpä tai kohdunkaulan, rinnan tai Gleason 6 eturauhassyövän karsinooma in situ. Myös lauhkeasti eteneviä pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen varhaiseen krooniseen lymfosyyttiseen leukemiaan ja follikulaariseen lymfoomaan, jotka eivät vaadi syöpähoitoa, voidaan sallia lääketieteellisen valvojan kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen.
• QTc ≥ 480 ms käyttäen Friderician korjausta (QTcF) (perustuen kolminkertaisten tallenteiden keskiarvoon).
• Malabsorptio-tila, joka muuttaisi suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä.
• Potilaalla on ollut merkittävä sydän- ja verisuonitapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarktiin, epävakaan anginaan, aivohalvaukseen, ohimeneviin iskeemisiin tapahtumiin, keuhkoemboliaan, kliinisesti merkittäviin kammiorytmihäiriöihin (esim. jatkuva kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes) tai New York Heart Association luokan III tai IV sydämen vajaatoimintaan.

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä samanaikainen tai viimeaikainen sairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen seuraaviin tiloihin:

  a. Sydän- ja verisuonihäiriöt: i. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association luokka 2 tai suurempi, epävakaa angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiovärinä, kammiovärinä, torsades de pointes).

ii. Hallitsematon verenpaine, määriteltynä jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 150 mmHg systolinen tai > 95 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainelääkityksestä huolimatta.

iii. Mikä tahansa aivohalvaushistoria (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen tapahtuma [TIA]), sydäninfarkti tai muu kliinisesti merkittävä iskeeminen tapahtuma 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

iv. Kliinisesti merkittävä keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotukos (DVT) tai aiempi kliinisesti merkittävä laskimo- tai ei-CVA/TIA-valtimotromboembolinen tapahtuma 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tukos, joka johtuu kasvaimesta eikä tavallisesta trombiista, on sallittu.

Huomautus: Potilailla, joilla on DVT/PE-diagnoosi tavallisen trombiin vuoksi, on oltava oireettomia ja heillä on oltava vähintään 4 viikkoa antikoagulaatiohoitoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

v. Mikä tahansa sydänlihastulehdushistoria.

b. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fisteliriskii: i. Kasvaimet, jotka tunkeutuvat ruoansulatuskanavaan ulkoisista sisäelimistä. ii. Aktiivinen ja oireileva mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, sappirakkontulehdus, oireileva sappitie- tai umpilisäkkeen tulehdus tai akuutti haimatulehdus.

iii. Suolen, mahalaukun ulostulon tai haiman- tai sappitiekanavan akuutti tukos 6 kuukauden sisällä, ellei tukoksen syy ole lopullisesti hoidettu ja potilas on oireeton.

iv. Vatsafisteli, ruoansulatuskanavan perforaatio, suolitukos tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Huomautus: Vatsaontelon abscessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

v. Tunnettuja mahalaukun tai ruokatorven laskimolaajentumia. vi. Ascites, joka vaatii tyhjennystä 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista c. Autoimmuunisairaus, joka on ollut oireileva tai vaatinut kortikosteroidihoidon 1 mg/kg viimeisten kahden vuoden aikana randomisoinnin päivämäärästä. Diabetes mellitus ja kilpirauhasen autoimmuunisairaudet suljetaan pois.

d. Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäistä prednisolonia vastaava) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä randomisoinnista. Huomautus: Inhalaatio-, nenä-, nivel- tai paikalliset steroidit ovat sallittuja. Lisämunuaisen korvaavat steroidiannokset > 10 mg päivittäistä prednisolonia vastaava ovat sallittuja. Systeemisten kortikosteroidien lyhytaikainen käyttö allergisissa tiloissa (esim. kontrastiallergia) on myös sallittu. Kortikosteroideja lyhyenä ennaltaehkäisevänä lääkityksenä on hyväksyttävää.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimusosallistumisen.

  1. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Huomautus: Ennaltaehkäisevä antibioottihoido on sallittu.
  2. Infektio akuutin tai kroonisen hepatiitti B:n tai C:n kanssa havaittavalla viruskuormalla, ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infektio havaittavalla viruskuormalla tai hankitun immunikatoviruksen (AIDS) aiheuttama sairaus.
  3. Vakava paranematon haava/haavaava/haava. Huomautus: Paranemattomat haavat tai haavaumat ovat sallittuja, jos ne johtuvat kasvaimiin liittyvistä ihovaurioista.
  4. Farmakologisesti kompensoimaton, oireileva kilpirauhasen vajaatoiminta.
  5. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
  6. Historia kiinteästä elimestä tai allogeenisestä kantasolusiirrosta.
• Suuri kirurginen toimenpide (kuten liitteessä B määritelty) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pieni kirurginen toimenpide (esim. yksinkertainen poisto, hammaspoisto) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Täydellinen haavan paraneminen suuresta tai pienestä kirurgisesta toimenpiteestä on tapahtunut vähintään ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Potilaat, jotka saavat hoitoa vahvoilla CYP3A4-estäjillä ja indusoijilla, tulee olla peseytymisjakson 28 päivää tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa ennen casdatifanin aloittamista.
• Psyykkisen sairauden, mielentilan tai päihdeongelmien historia, jotka todennäköisesti häiritsevät protokollavaatimusten noudattamista tai tietoon perustuvan suostumuksen antamista.
• Minkä tahansa elävän rokotteen käyttö tartuntatauteja vastaan 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
• Nykyinen imetys.
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoidon valmisteiden ainesosille.
• Mikä tahansa lisähapen tai ajoittaisen happiterapian käyttö.
• Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat potilaan turvallisuuden tai potilaan kyvyn suorittaa tutkimus loppuun.