Pre-NEOSHIFT-RCC: Neoadjuvant HIF-hemmer-immunterapi ved nyrecellekarsinom

Inklusjonskriterier:

• Voksne pasienter i alder ≥ 18 år.
• Histologisk bekreftet diagnose av ccRCC ved kjerne-nål-biopsi. Pasienter som ikke har hatt tidligere biopsi kan gjennomgå screening hvis de har mistenkt RCC, men kan bare fortsette til registrering hvis ccRCC (hvilken som helst komponent) bekreftes på pre-behandlingsstudie-biopsien.
• Stadium cT2 RCC med grad 4 eller sarcomatoide trekk, ≥cT3 Nx RCC, eller cTany N+ RCC-sykdom hvor partiell eller radikal nefrektomi er planlagt. For klinisk stadieinndeling foretrekkes MR av nyrene sterkt fremfor CT av abdomen.
• Deltakere må ha målbart sykdom, dvs. en primær nyretumor som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning eller MR. Se seksjon 11 (Måling av effekt) for evaluering av målbart sykdom.
• Deltakere må være planlagt for kirurgisk reseksjon av sin primære nyretumor.
• ECOG ytelsesstatus på 0-1.

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før første dose av studiemedisin:

  1. Absolutt neutrofilantall ≥ 1,0 × 10^9/L uten granulocytkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker før screening laboratorieprøveinnsamling.
  2. Blodplater ≥ 100 × 10^9/L uten transfusjon innen 2 uker før screening laboratorieprøveinnsamling.
  3. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL (eller 6,2 mmol/L).
  4. Aspartat transaminase (AST) ≤ 2,5 × øvre grenseverdi (ØGV)
  5. Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ØGV.
  6. Bilirubin ≤ 1,5 × ØGV (unntatt deltakere med Gilberts syndrom som må ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL).
  7. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ØGV.
  8. Ambulatorisk oksygenmetning >92 % på romluft ved screeningtidspunkt.
  9. Serum albumin ≥ 2,8 g/dl.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen:

      ---Menn: (140 - alder) × vekt (kg)/(serum kreatinin [mg/dL] × 72)

      ---Kvinner: [(140 - alder) × vekt (kg)/(serum kreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Ingen treningsindusert desaturering på 6-minutters gangtest, definert som blodoksygenmetning ved pulsoksymetri ≤ 88 %.
• Ingen aktiv klinisk pneumonitt ved screening.
• Ingen medisinsk historie med alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)
• Screening ekkokardiogram eller MUGA-skanning må vise en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn institusjonens nedre normalgrense (NNG).
• Negativ serum graviditetstest ved screening for kvinner med barnepotensiale. Kvinnelige deltakere anses å ha barnepotensiale med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: permanent sterilering (hysterektomi, bilateral salpingektomi, eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serum follikkelstimulerende hormon [FSH] nivå > 40 mIU/mL for å bekrefte menopause). Merknad: Dokumentasjon kan inkludere gjennomgang av medisinske journaler, medisinsk undersøkelse, eller medisinsk historieintervju av studiestedspersonale.
• Seksuelt aktive fertile deltakere og deres partnere må samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og i følgende perioder etter siste dose behandling (avhengig av hva som er lengst). En ekstra prevensjonsmetode, som en barriere-metode (f.eks. kondom), kreves. I tillegg må menn samtykke til ikke å donere sperm og kvinner må samtykke til ikke å donere egg (ova, oocyt) for reproduksjonsformål i disse samme periodene. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Gjennom 7 dager etter siste dose av casdatifan og 120 dager etter siste dose av zimberelimab for kvinner med barnepotensiale og for menn
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Evne til å svelge tabletter.

Eksklusjonskriterier:

• Annen tidligere systemisk terapi for behandling av nyrecellekarsinom.
• Annen stråleterapi innen 4 uker før første dose av studiemedisin.
• Annen klar evidens for fjerne metastaser. Forstørrede lymfeknuter som er planlagt fjernet under nefrektomi er tillatt.
• Klinisk pneumonitt eller bekymring for inflammatorisk lungesykdom ved screeningtidspunkt.
• Annen komplementær medisinering (f.eks. urtesupplementer eller tradisjonell kinesisk medisin) med hensikt å behandle den studerte sykdommen innen 2 uker før første dose av studiemedisin.
• Annen tidligere malignitet aktiv innen det foregående året, unntatt lokalt kurative kreftformer (>90 %) som tilsynelatende er kurert, som basal- eller spinocellulært hudkreft, overfladisk blærekreft, eller carcinoma in situ i livmorhalsen, brystet, eller Gleason 6 prostatakreft. Også indolente maligniteter, inkludert men ikke begrenset til tidligstadiet kronisk lymfatisk leukemi og follikulær lymfom, som ikke krever kreftbehandling, kan tillates etter diskusjon med medisinsk monitor.
• QTc ≥ 480 ms ved bruk av Fridericias korreksjon (QTcF) (basert på et gjennomsnitt av triplikat-opptak).
• Malabsorpsjonstilstand som ville endre absorpsjonen av oralt administrerte medisiner.
• Pasient har hatt noen større kardiovaskulær hendelse innen 6 måneder før studiemedisinadministrering inkludert, men ikke begrenset til, myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke, transitorisk iskemisk hendelse, lungeemboli, klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes) eller New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt.

• Deltakeren har ukontrollert, signifikant interkurrent eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  a. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 2 eller høyere, ustabil angina pectoris, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikkelfladder, ventrikkelflimmer, Torsades de pointes).

ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BT) > 150 mm Hg systolisk eller > 95 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

iii. Enhver historie med slag (inkludert transitorisk iskemisk atakk [TIA]), myokardieinfarkt, eller annen klinisk signifikant iskemisk hendelse innen 12 måneder før første dose av studiemedisin.

iv. Klinisk signifikant lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs eller ikke-CVA/TIA arteriell tromboembolisk hendelse innen 3 måneder før første dose av studiemedisin. Trombus antatt skyldes tumor og ikke en blandingstrombus er tillatt.

Merknad: Deltakere med diagnose av DVT/PE på grunn av blandingstrombus må være asymptomatiske og ha minst 4 uker med antikoagulasjon før første dose av studiemedisin.

v. Enhver historie med myokarditt.

b. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de assosiert med høy risiko for perforasjon eller fisteldannelse: i. Tumorer som invaderer GI-trakten fra eksterne innvoller. ii. Aktiv og symptomatisk magesår, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller appendisitt, eller akutt pankreatitt.

iii. Akutt obstruksjon av tarmen, mageutløp, eller pankreas- eller gallekanal innen 6 måneder med mindre årsaken til obstruksjon er definitivt håndtert og deltakeren er asymptomatisk.

iv. Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon, eller intra-abdominalt absces innen 6 måneder før første dose. Merknad: Fullstendig helbredelse av et intra-abdominalt absces må bekreftes før første dose av studiemedisin.

v. Kjente mage- eller spiserørskariser. vi. Ascites som krever drenering innen 28 dager før oppstart av protokollterapi c. Autoimmun sykdom som har vært symptomatisk eller krevd behandling med 1 mg/kg kortikosteroider innen de siste to år fra randomiseringsdatoen. Diabetes mellitus og autoimmun thyreoidea sykdom er ekskludert.

d. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immundempende medikamenter innen 14 dager fra randomisering. Merknad: Inhalerte, intranasale, intraartikulære, eller topiske steroider er tillatt. Binyreerstatningssteroider > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt. Midlertidig kortvarig bruk av systemiske kortikosteroider for allergiske tilstander (f.eks. kontrastallergi) er også tillatt. Kortikosteroider gitt som kort kur premedikasjon er akseptabelt.

• Andre klinisk signifikante forstyrrelser som ville utelukke trygg studie-deltakelse.

  1. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Merknad: Profylaktisk antibiotikabehandling er tillatt.
  2. Infeksjon med akutt eller kronisk hepatitt B eller C med detekterbar viral last, humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon med detekterbar viral last eller ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS)-relatert sykdom.
  3. Alvorlig ikke-helet sår/magesår/beinfraktur. Merknad: ikke-helete sår eller magesår er tillatt hvis skyldes tumor-assosierte hudlesjoner.
  4. Farmakologisk ikke-kompensert, symptomatisk hypotyreose.
  5. Moderat til alvorlig leversvikt (Child-Pugh B eller C).
  6. Historie med solid organ eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Større kirurgi (som definert i Vedlegg B) innen 4 uker før første dose av studiemedisin. Mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tanntrekking) innen 7 dager før første dose av studiemedisin. Fullstendig sårheling fra større eller mindre kirurgi må ha skjedd minst før første dose av studiemedisin.
• Pasienter som mottar behandling med sterke CYP3A4-hemmere og -indusatorer bør ha en utvaskingsperiode på 28 dager eller 5 halveringstider av den aktuelle medisinen før start av casdatifan.
• Historie med psykisk sykdom, mental tilstand eller substansbrukslidelser som sannsynligvis vil forstyrre evnen til å følge protokollkrav eller gi informert samtykke.
• Bruk av levende vaksiner mot infeksjonssykdommer innen 28 dager av første dose av studiemedisin.
• Nåværende amming.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet mot komponenter i studiemedisinformuleringene.
• Annen bruk av supplerende eller intermitterende oksygenterapi.
• Andre tilstander, som etter forsøkslederens vurdering, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller pasientens evne til å fullføre studien.