Pre-NEOSHIFT-RCC: Neoadjuvante HIF-remmer immunotherapie bij RCC

Inclusiecriteria:

• Volwassen patiënten van ≥ 18 jaar.
• Histologisch bevestigde diagnose van ccRCC door een core-naaldbiopsie. Patiënten die nog geen eerdere biopsie hebben ondergaan, kunnen gescreend worden als ze verdacht worden van RCC, maar mogen zich alleen registreren als ccRCC (elk onderdeel) bevestigd is op de pre-behandelingsstudiebiopsie.
• Stadium cT2 RCC met graad 4 of sarcomatoïde kenmerken, ≥cT3 Nx RCC, of cTany N+ RCC-ziekte waarvoor partiële of radicale nefrectomie gepland is. Voor klinische stadiering wordt een nier-MRI sterk aanbevolen boven een CT-abdomen.
• Deelnemers moeten meetbare ziekte hebben, d.w.z. een primaire niertumor die in ten minste één dimensie nauwkeurig gemeten kan worden als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan of MRI. Zie Sectie 11 (Meting van Effect) voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers moeten gepland staan voor chirurgische resectie van hun primaire niertumor.
• ECOG-prestatiestatus van 0-1.

• Deelnemers moeten adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling:

  1. Absolute neutrofielentelling ≥ 1,0 × 10^9/L zonder granulocyt-koloniestimulerende factorondersteuning binnen 2 weken na de screening laboratoriummonsterafname.
  2. Bloedplaatjestelling ≥ 100 × 10^9/L zonder transfusie binnen 2 weken na de screening laboratoriummonsterafname.
  3. Hemoglobine ≥ 10,0 g/dL (of 6,2 mmol/L).
  4. Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × bovenste limiet van normaal (ULN)
  5. Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
  6. Bilirubine ≤ 1,5 × ULN (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dL moeten hebben).
  7. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
  8. Ambulante zuurstofsaturatie >92% op kamertemperatuur op het moment van screening.
  9. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dL.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Berekende creatinineklaring ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

      ---Mannen: (140 - leeftijd) × gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dL] × 72)

      ---Vrouwen: [(140 - leeftijd) × gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Geen door inspanning veroorzaakte desaturatie bij een 6-minuten looptest, gedefinieerd als een bloedzuurstofsaturatie door pulsoximetrie ≤ 88%.
• Geen actieve klinische pneumonitis bij screening.
• Geen medische voorgeschiedenis van ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD)
• Screening echocardiogram of MUGA-scan moet een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) tonen die hoger is dan de institutionele ondergrens van normaal (LLN).
• Negatieve serumzwangerschapstest bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Vrouwelijke proefpersonen worden als vruchtbaar beschouwd, tenzij aan één van de volgende criteria wordt voldaan: permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar in afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar een serum follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau > 40 mIE/mL hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan bestaan uit beoordeling van medische dossiers, medisch onderzoek of medische geschiedenis interview door studielocatiepersoneel.
• Seksueel actieve vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden tijdens de studie en voor de volgende periodes na de laatste dosis behandeling (welke later is). Een extra anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijv. condoom), is vereist. Bovendien moeten mannen akkoord gaan met het niet doneren van sperma en vrouwen met het niet doneren van eicellen (ova, oöcyt) voor reproductiedoeleinden gedurende dezezelfde periodes. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.
• Gedurende 7 dagen na de laatste dosis casdatifan en 120 dagen na de laatste dosis zimberelimab voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd en voor mannen
• Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen.
• Vermogen om tabletten in te slikken.

Exclusiecriteria:

• Enige eerdere systemische therapie voor de behandeling van niercelcarcinoom.
• Enige radiotherapie binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Duidelijk bewijs van verre metastasen. Vergrote lymfeklieren die gepland zijn om verwijderd te worden tijdens nefrectomie zijn toegestaan.
• Klinische pneumonitis of zorg voor inflammatoire longziekte op het moment van screening.
• Enige complementaire medicatie (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) met de intentie om de bestudeerde ziekte te behandelen binnen 2 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Andere eerdere maligniteit die actief was in het afgelopen jaar, behalve lokaal geneesbare kankers (>90%) die schijnbaar genezen zijn, zoals basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals, borst, of Gleason 6 prostaatkanker. Ook indolente maligniteiten, waaronder maar niet beperkt tot vroeg-stadium chronische lymfatische leukemie en folliculair lymfoom, die geen antikankerbehandeling vereisen, kunnen na overleg met de medisch monitor worden toegestaan.
• QTc ≥ 480 msec met behulp van Fridericia's correctie (QTcF) (gebaseerd op een gemiddelde van drievoudige opnames).
• Malabsorptieconditie die de absorptie van oraal toegediende medicatie zou veranderen.
• Patiënt heeft een groot cardiovasculair event gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het studiegeneesmiddel, waaronder maar niet beperkt tot myocardinfarct, instabiele angina, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, longembolie, klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes) of New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen.

• De proefpersoon heeft onbehandelde, significante intercurrente of recente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

  a. Cardiovasculaire aandoeningen: i. Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 2 of hoger, instabiele angina pectoris, ernstige cardiale aritmieën (bijv. ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, Torsades de pointes).

ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 95 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

iii. Enige voorgeschiedenis van beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct, of andere klinisch significante ischemische gebeurtenis binnen 12 maanden voor de eerste dosis van de studiebehandeling.

iv. Klinisch significante longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) of eerdere klinisch significante veneuze of niet-CVA/TIA arteriële trombo-embolische gebeurtenissen binnen 3 maanden voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Trombus geacht te wijten aan tumor en niet een bland trombus is toegestaan.

Opmerking: Proefpersonen met een diagnose van DVT/PE door bland trombus moeten asymptomatisch zijn en ten minste 4 weken antistolling hebben gehad voor de eerste dosis van de studiebehandeling.

v. Enige voorgeschiedenis van myocarditis.

b. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. Tumoren die het GI-kanaal binnendringen vanuit externe viscera. ii. Actieve en symptomatische maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis.

iii. Acute obstructie van de darm, maaguitgang, of pancreatische of galwegen binnen 6 maanden, tenzij de oorzaak van de obstructie definitief is behandeld en de proefpersoon asymptomatisch is.

iv. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie, of intra-abdominal abces binnen 6 maanden voor de eerste dosis. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet bevestigd zijn voor de eerste dosis van de studiebehandeling.

v. Bekende maag- of slokdarmvarices. vi. Ascites die drainage vereist binnen 28 dagen voor aanvang van de protocoltherapie c. Auto-immuunziekte die symptomatisch is geweest of behandeling met 1 mg/kg corticosteroïden vereiste binnen de afgelopen twee jaar vanaf de datum van randomisatie. Diabetes mellitus en schildklier auto-immuunziekten zijn uitgesloten.

d. Elke aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen van randomisatie. Opmerking: Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire of topische steroïden zijn toegestaan. Bijniervervangende steroïddoses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalent zijn toegestaan. Kortdurend tijdelijk gebruik van systemische corticosteroïden voor allergische aandoeningen (bijv. contrastallergie) is ook toegestaan. Corticosteroïden gegeven als korte kuur premedicatie is acceptabel.

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige studiedeelname zouden verhinderen.

  1. Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Opmerking: Profylactische antibioticabehandeling is toegestaan.
  2. Infectie met acute of chronische hepatitis B of C met detecteerbare virale lading, humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie met detecteerbare virale lading of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte.
  3. Ernstige niet-genezende wond/ulcus/botbreuk. Opmerking: niet-genezende wonden of ulcera zijn toegestaan als ze te wijten zijn aan tumor-geassocieerde huidlaesies.
  4. Farmacologisch ongecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
  5. Matige tot ernstige hepatische insufficiëntie (Child-Pugh B of C).
  6. Voorgeschiedenis van vaste orgaan- of allogene stamceltransplantatie.
• Grote chirurgie (zoals gedefinieerd in Bijlage B) binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Kleine chirurgie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 7 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Volledige wondgenezing van grote of kleine chirurgie moet hebben plaatsgevonden ten minste voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Patiënten die behandeling ondergaan met sterke CYP3A4-remmers en -induceerders moeten een wash-outperiode van 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het betreffende geneesmiddel hebben voor aanvang van casdatifan.
• Voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte, mentale conditie of middelenmisbruikstoornissen die waarschijnlijk interfereren met het vermogen om aan protocolvereisten te voldoen of geïnformeerde toestemming te geven.
• Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 28 dagen van de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
• Huidig borstvoeding geven.
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de studiebehandelingsformuleringen.
• Elk gebruik van aanvullende of intermitterende zuurstoftherapie.
• Andere omstandigheden die, naar het oordeel van de Onderzoeker, de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien in gevaar zouden brengen.