Pre-NEOSHIFT-RCC: Neoadjuvant HIF-hämmande immunterapi vid RCC

Inklusionskriterier:

• Vuxna patienter i åldern ≥ 18 år.
• Histologiskt bekräftad diagnos av ccRCC genom kärlnålsbiopsi. Patienter som inte tidigare genomgått biopsi kan genomgå screening om de har misstänkt RCC, men kan endast fortsätta till registrering om ccRCC (någon komponent) bekräftas på biopsin före behandling.
• Stadium cT2 RCC med grad 4 eller sarcomatoida drag, ≥cT3 Nx RCC, eller cTany N+ RCC-sjukdom där partiell eller radikal nefrektomi planeras. För klinisk stagering är njur-MRI starkt att föredra framför CT buk.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom, dvs. en primär njurtumör som kan mätas exakt i minst en dimension som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning eller MRI. Se avsnitt 11 (Mätning av effekt) för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Deltagare måste vara planerade för kirurgisk resektion av sin primära njurtumör.
• ECOG prestationsstatus 0-1.

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion, baserat på att uppfylla alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet:

  1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 10^9/L utan granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före provtagning för screeninglaboratorie.
  2. Trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L utan transfusion inom 2 veckor före provtagning för screeninglaboratorie.
  3. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL (eller 6,2 mmol/L).
  4. Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × övre normalgräns (ULN).
  5. Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
  6. Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (undantaget deltagare med Gilberts syndrom som måste ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL).
  7. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
  8. Ambulatorisk syresättning >92% på rumluft vid tiden för screening.
  9. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
  10. INR ≤ 1,5.

  11. Beräknad kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) med Cockcroft-Gault-ekvationen:

      ---Män: (140 - ålder) × vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)

      ---Kvinnor: [(140 - ålder) × vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85

• Ingen träningsinducerad desaturation på 6-minuters gångtest, definierad som blodsyremättnad med pulsoximetri ≤ 88%.
• Ingen aktiv klinisk pneumonit vid screening.
• Ingen medicinsk historik av svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).
• Screening-ekokardiogram eller MUGA-skanning måste visa en vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) större än den institutionella nedre normalgränsen (LLN).
• Negativt serumgraviditetstest vid screening för kvinnor i barnafödande ålder. Kvinnliga deltagare anses vara i barnafödande ålder om inte ett av följande kriterier är uppfyllt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år utan andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor < 55 år ha ett serumnivå av follikelstimulerande hormon [FSH] > 40 mIU/mL för att bekräfta menopause). Not: Dokumentation kan inkludera granskning av journaler, medicinsk undersökning eller medicinsk historikintervju av studiens personal.
• Sexuellt aktiva fertila deltagare och deras partner måste samtycka till att använda mycket effektiva preventivmedel under studiens gång och under följande perioder efter sista dosen av behandling (vilket som är senare). Ytterligare preventivmetod, såsom barriärmetod (t.ex. kondom), krävs. Dessutom måste män samtycka till att inte donera spermier och kvinnor måste samtycka till att inte donera ägg (ova, oocyt) för reproduktionsändamål under samma perioder. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.
• Genom 7 dagar efter sista dosen av casdatifan och 120 dagar efter sista dosen av zimberelimab för kvinnor i barnafödande ålder och för män.
• Förmåga att förstå och vilja att skriva under ett skriftligt informerat samtyckesdokument.
• Förmåga att svälja tabletter.

Exklusionskriterier:

• Någon tidigare systemisk behandling för njurcellscancer.
• Någon strålterapi inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
• Något tydligt tecken på fjärrmetastaser. Förstorade lymfkörtlar som planeras att tas bort under nefrektomi är tillåtna.
• Klinisk pneumonit eller oro för inflammatorisk lungsjukdom vid tiden för screening.
• Några komplementläkemedel (t.ex. örtpreparat eller traditionell kinesisk medicin) med avsikt att behandla den studerade sjukdomen inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
• Annan tidigare malignitet aktiv under föregående år, förutom lokalt botbara cancerformer (>90%) som tycks vara botade, såsom basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer eller carcinoma in situ i livmoderhalsen, bröst eller Gleason 6 prostatacancer. Dessutom kan indolenta maligniteter, inklusive men inte begränsat till tidig kronisk lymfatisk leukemi och follikulärt lymfom, som inte kräver antikancerbehandling, tillåtas efter diskussion med medicinsk övervakare.
• QTc ≥ 480 ms med Fridericias korrektion (QTcF) (baserat på genomsnitt av trippelupptagningar).
• Malabsorptions tillstånd som skulle förändra absorptionen av oralt administrerade läkemedel.
• Patienten har haft något större kardiovaskulärt händelse inom 6 månader före studieläkemedelsadministration inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka, transient ischemisk händelse, lungemboli, kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ihållande ventrikeltakykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes) eller New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt.

• Deltagaren har okontrollerad, signifikant samtidig eller nyligen sjukdom inklusive men inte begränsat till följande tillstånd:

  a. Kardiovaskulära störningar: i. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 2 eller högre, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier (t.ex. ventrikelfladder, ventrikelflimmer, Torsades de pointes).

ii. Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BT) > 150 mm Hg systoliskt eller > 95 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

iii. Någon historik av stroke (inklusive transient ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller annan kliniskt signifikant ischemisk händelse inom 12 månader före första dosen av studieläkemedlet.

iv. Kliniskt signifikant lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikant venös eller icke-CVA/TIA arteriell tromboembolisk händelse inom 3 månader före första dosen av studieläkemedlet. Trombus som bedöms bero på tumör och inte en bland trombus är tillåten. Not: Deltagare med diagnos DVT/PE på grund av bland trombus måste vara asymptomatiska och ha minst 4 veckors antikoagulering före första dosen av studieläkemedlet.

v. Någon historik av myokardit.

b. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är förknippade med hög risk för perforation eller fistelbildning: i. Tumörer som invaderar GI-kanalen från externa inälvor. ii. Aktiv och symtomatisk magsårssjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symtomatisk kolangit eller appendicit, eller akut pankreatit. iii. Akut tarmobstruktion, magutgångs- eller pankreas- eller galleduksobstruktion inom 6 månader om inte orsaken till obstruktionen är definitivt hanterad och deltagaren är asymptomatisk. iv. Bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominell abscess inom 6 månader före första dosen. Not: Fullständig läkning av intraabdominell abscess måste bekräftas före första dosen av studieläkemedlet. v. Kända mag- eller esofagusvaricer. vi. Ascites som kräver dränage inom 28 dagar före start av protokollterapi. c. Autoimmun sjukdom som har varit symtomatisk eller krävt behandling med 1 mg/kg kortikosteroider inom de senaste två åren från randomiseringsdatumet. Diabetes mellitus och autoimmuna sköldkörtelsjukdomar är uteslutna.

d. Något tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar från randomisering. Not: Inhala, intranasala, intraartikulära eller topikala steroider är tillåtna. Binyreersättningssteroider > 10 mg daglig prednisonekvivalent är tillåtna. Tillfällig kortvarig användning av systemiska kortikosteroider för allergiska tillstånd (t.ex. kontrastallergi) är också tillåten. Kortikosteroider som ges som kort kurs premedicinering är acceptabelt.

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säker studie deltagande.

  1. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling. Not: Profylaktisk antibiotikabehandling är tillåten.
  2. Infektion med akut eller kronisk hepatit B eller C med detekterbar viral last, humant immunbristvirus (HIV) infektion med detekterbar viral last eller förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
  3. Allvarligt icke-läkande sår/ulcus/benfraktur. Not: Icke-läkande sår eller ulcer är tillåtna om de beror på tumörassocierade hudlesioner.
  4. Farmakologiskt okompenserad, symtomatisk hypotyreos.
  5. Måttlig till svår leversvikt (Child-Pugh B eller C).
  6. Historik av solid organtransplantation eller allogen stamcellstransplantation.
• Större kirurgi (som definieras i bilaga B) inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Mindre kirurgi (t.ex. enkel excision, tandutdragning) inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Fullständig sårläkning från större eller mindre kirurgi måste ha skett minst före första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter som får behandling med starka CYP3A4-hämmare och induktorer bör ha en utvaskningsperiod på 28 dagar eller 5 halveringstider av aktuellt läkemedel före start av casdatifan.
• Historik av psykisk sjukdom, psykiskt tillstånd eller substansbrukssyndrom som sannolikt kommer att störa förmågan att följa protokollkrav eller ge informerat samtycke.
• Användning av några levande vacciner mot infektionssjukdomar inom 28 dagar från första dosen av studieläkemedlet.
• Pågående amning.
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studieläkemedlets formuleringar.
• Någon användning av tilläggs- eller intermittent syrgasbehandling.
• Andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle äventyra patientens säkerhet eller patientens förmåga att slutföra studien.