Пре-НИОШИФТ-ПКР: Неоадъювантная HIF-ингибиторная иммунотерапия при ПКР

Критерии включения:

• Взрослые пациенты в возрасте ≥ 18 лет.
• Гистологически подтвержденный диагноз светлоклеточного почечно-клеточного рака (ccRCC) с помощью трепан-биопсии. Пациенты, у которых ранее не проводилась биопсия, могут пройти скрининг при подозрении на ПКР, но к регистрации могут быть допущены только в случае подтверждения ccRCC (любого компонента) при биопсии перед лечением.
• Стадия cT2 ПКР с 4-й степенью злокачественности или саркоматоидными чертами, ≥cT3 Nx ПКР или cTany N+ ПКР, для которых планируется частичная или радикальная нефрэктомия. Для клинического стадирования предпочтительнее МРТ почек, а не КТ брюшной полости.
• Участники должны иметь измеримое заболевание, т.е. первичную опухоль почки, которую можно точно измерить хотя бы в одном измерении как ≥10 мм (≥1 см) с помощью КТ или МРТ. См. Раздел 11 (Оценка эффекта) для оценки измеримого заболевания.
• Участники должны быть запланированы на хирургическую резекцию первичной опухоли почки.
• Общее состояние по шкале ECOG 0-1.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, что подтверждается выполнением всех следующих лабораторных критериев в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1.0 × 10^9/л без поддержки колониестимулирующего фактора гранулоцитов в течение 2 недель до сбора скринингового лабораторного образца.
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л без переливания в течение 2 недель до сбора скринингового лабораторного образца.
  3. Гемоглобин ≥ 10.0 г/дл (или 6.2 ммоль/л).
  4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2.5 × верхней границы нормы (ВГН).
  5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2.5 × ВГН.
  6. Билирубин ≤ 1.5 × ВГН (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3.0 мг/дл).
  7. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5 × ВГН.
  8. Насыщение кислородом при ходьбе >92% на комнатном воздухе во время скрининга.
  9. Сывороточный альбумин ≥ 2.8 г/дл.
  10. МНО ≤ 1.5.

  11. Расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (≥ 0.67 мл/сек) с использованием уравнения Кокрофта-Голта:

      ---Мужчины: (140 - возраст) × вес (кг)/(сывороточный креатинин [мг/дл] × 72)

      ---Женщины: [(140 - возраст) × вес (кг)/(сывороточный креатинин [мг/дл] × 72)] × 0.85

• Отсутствие вызванной физической нагрузкой десатурации при 6-минутном тесте ходьбы, определяемой как насыщение крови кислородом по пульсоксиметрии ≤ 88%.
• Отсутствие активного клинического пневмонита при скрининге.
• Отсутствие в анамнезе тяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
• Скрининговое эхокардиографическое исследование или сканирование МУГА должны демонстрировать фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) выше установленного в учреждении нижнего предела нормы (НПН).
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке при скрининге для женщин детородного потенциала. Женщины считаются имеющими детородный потенциал, если не выполняется одно из следующих критериев: постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяется как 12 месяцев аменореи у женщины > 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины < 55 лет должны иметь уровень фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке > 40 мМЕ/мл для подтверждения менопаузы). Примечание: Документация может включать обзор медицинских карт, медицинское обследование или сбор анамнеза персоналом исследовательского центра.
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение исследования и в течение следующих периодов после последней дозы лечения (в зависимости от того, что наступит позже). Требуется дополнительный метод контрацепции, например, барьерный (например, презерватив). Кроме того, мужчины должны согласиться не сдавать сперму, а женщины должны согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей репродукции в течение этих же периодов. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• В течение 7 дней после последней дозы касдатифана и 120 дней после последней дозы зимберилимаба для женщин детородного потенциала и для мужчин.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
• Способность глотать таблетки.

Критерии исключения:

• Любая предшествующая системная терапия для лечения почечно-клеточного рака.
• Любая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Любые явные признаки отдаленных метастазов. Допускаются увеличенные лимфатические узлы, которые планируется удалить во время нефрэктомии.
• Клинический пневмонит или подозрение на воспалительное заболевание легких на момент скрининга.
• Любые дополнительные лекарственные средства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства), принимаемые с целью лечения исследуемого заболевания, в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Другая активная злокачественная опухоль в течение предыдущего года, за исключением локально излечимых раков (>90%), которые были, по-видимому, излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ шейки матки, молочной железы или рак предстательной железы по Глисону 6. Также индолентные злокачественные опухоли, включая, но не ограничиваясь, ранней стадией хронического лимфоцитарного лейкоза и фолликулярной лимфомы, которые не требуют противоопухолевого лечения, могут быть разрешены после обсуждения с медицинским монитором.
• QTc ≥ 480 мсек с использованием поправки Фридеричи (QTcF) (на основе среднего значения трех записей).
• Состояние мальабсорбции, которое может изменить всасывание перорально вводимых лекарственных средств.
• У пациента было любое серьезное сердечно-сосудистое событие в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, цереброваскулярный инсульт, транзиторную ишемическую атаку, тромбоэмболию легочной артерии, клинически значимые желудочковые аритмии (например, устойчивую желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, torsades de pointes) или сердечную недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

• У субъекта имеется неконтролируемое, значительное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, но не ограничиваясь, следующими состояниями:

  a. Сердечно-сосудистые расстройства: i. Застойная сердечная недостаточность II класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии (например, желудочковая трепетание, желудочковая фибрилляция, Torsades de pointes).

ii. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт.ст. систолическое или > 95 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию.

iii. Любой анамнез инсульта (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркта миокарда или другого клинически значимого ишемического события в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.

iv. Клинически значимая тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или предшествующие клинически значимые венозные или не-ЦВС/ТИА артериальные тромбоэмболические события в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения. Допускается тромб, который считается связанным с опухолью, а не простой тромб.

Примечание: Субъекты с диагнозом ТГВ/ТЭЛА из-за простого тромба должны быть бессимптомными и пройти как минимум 4 недели антикоагулянтной терапии до первой дозы исследуемого лечения.

v. Любой анамнез миокардита.

b. Желудочно-кишечные (ЖКТ) расстройства, включая те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свища: i. Опухоли, прорастающие в ЖКТ-тракт из внешних органов. ii. Активная и симптоматическая язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, или острый панкреатит.

iii. Острая непроходимость кишечника, желудочного выхода или протока поджелудочной железы или желчного протока в течение 6 месяцев, если причина непроходимости не устранена окончательно и субъект бессимптомен.

iv. Абдоминальный свищ, желудочно-кишечная перфорация, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого лечения.

v. Известные варикозно расширенные вены желудка или пищевода. vi. Асцит, требующий дренирования в течение 28 дней до начала терапии по протоколу. c. Аутоиммунное заболевание, которое было симптоматическим или требовало лечения кортикостероидами в дозе 1 мг/кг в течение последних двух лет с даты рандомизации. Сахарный диабет и аутоиммунные заболевания щитовидной железы исключаются.

d. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессивными препаратами в течение 14 дней до рандомизации. Примечание: Разрешаются ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные или местные стероиды. Разрешаются заместительные дозы стероидов для надпочечников > 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона. Также допускается кратковременное системное применение кортикостероидов при аллергических состояниях (например, аллергия на контраст). Кортикостероиды, назначаемые коротким курсом в качестве премедикации, допустимы.

• Другие клинически значимые расстройства, которые могут препятствовать безопасному участию в исследовании.

  1. Активная инфекция, требующая системного лечения. Примечание: Разрешается профилактическое лечение антибиотиками.
  2. Инфекция острым или хроническим гепатитом B или C с определяемой вирусной нагрузкой, инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с определяемой вирусной нагрузкой или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  3. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. Примечание: незаживающие раны или язвы разрешаются, если они вызваны опухолевыми поражениями кожи.
  4. Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
  5. Умеренное или тяжелое нарушение функции печени (класс B или C по Чайлд-Пью).
  6. Анамнез трансплантации солидного органа или аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Крупная операция (как определено в Приложении B) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Незначительная операция (например, простое иссечение, удаление зуба) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения. Полное заживление раны после крупной или незначительной операции должно произойти как минимум до первой дозы исследуемого лечения.
• Пациенты, получающие лечение сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4, должны иметь период отмывки в 28 дней или 5 периодов полувыведения соответствующего лекарственного средства до начала приема касдатифана.
• Анамнез психического заболевания, психического состояния или расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, которые, вероятно, будут мешать способности соблюдать требования протокола или давать информированное согласие.
• Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее грудное вскармливание.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Любое использование дополнительной или интермиттирующей кислородной терапии.
• Другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или способность пациента завершить исследование.