腎臓癌におけるISRアゴニストHC-7366と免疫療法の併用に関する第1b相試験（SHARK）

適格基準

1. 書面によるインフォームドコンセント文書に署名する能力と意思
2. 年齢が18歳以上の男性または女性
3. 明細胞型腎細胞癌（RCC）の確定診断
4. American Joint Committee on CancerによるステージIV転移性RCC
5. トリプレットコホート（IO/IO）：進行性RCCに対する事前の全身療法なし、または術前補助療法が許可される。
6. ダブレットコホート：参加者は少なくとも1つのPD1ベースのダブレットレジメン（IO/IOまたはIO/TKI）で進行している必要がある。事前の補助療法は許可され、1回の全身療法としてカウントされる。
7. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0または1

8. RECIST 1.1で定義される少なくとも1つの測定可能な病変

   • 以前に照射された領域にある腫瘍病変は、その病変でその後の疾患進行が記録されている場合にのみ測定可能/標的病変と見なされる

9. 病理学的に確認されたRCC。相関研究のために利用可能な場合は追加組織を提出すること。ホルマリン固定パラフィン包埋組織ブロックがスライドよりも好ましい。腫瘍組織提出に関する詳細はLab Procedures Manualに記載されている。
10. ベースラインでの骨および脳スキャンを受け、スクリーニングで陽性の場合は継続してスキャンを受ける意思と能力があること。

11. プロトコル指示治療の初回投与28日前までの適切な臓器機能、以下を含む：

    • 白血球数（WBC）≥ 2,000/μL
    • 好中球絶対数（ANC）≥ 1,000/μL
    • 血小板数 ≥ 100,000/μL
    • ヘモグロビン（Hgb）≥ 9.0 g/dL（過去4週間内）。輸血による達成が許可される。
    • 血清クレアチニン ≤ 正常上限（ULN）、または計算クレアチニンクリアランス ≥ 30 mL/分（Cockcroft-Gault式による）
    • 総ビリルビン ≤ ULN（ギルバート症候群の被験者は除く。総ビリルビン < 3.0 mg/dLである必要がある）
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 3 × ULN
12. 女性は研究薬服用中および最終投与後最大5ヶ月間、授乳していないこと

13. 妊娠可能な女性（WOCBP）は、プロトコル指示治療の初回投与24時間前に陰性の血清または尿妊娠検査を受ける必要がある

    • 「妊娠可能な女性」（WOCBP）は、初潮を経験し、外科的不妊手術（子宮摘出術または両側卵巣摘出術）を受けていない、または閉経後ではない女性と定義される
    • 閉経は、臨床的に45歳以上の女性で他の生物学的または生理学的要因がない場合の12ヶ月間の無月経と定義される
    • 妊娠可能性評価のために閉経状態を考慮する場合、62歳未満の女性が閉経後で妊娠可能でないと見なされるには、閉経後女性の検査基準範囲内の血清卵胞刺激ホルモン（FSH）値が文書化されている必要がある

14. 妊娠可能な女性（WOCBP）は、研究前および同意書署名時から、研究参加期間中、およびプロトコル指示治療の最終投与後23週間まで、許容可能な避妊法の指示に従うことに同意する必要がある

    • HC-7366の発達中のヒト胎児への影響は不明である。この理由およびこの試験で使用されるfirst-in-class、first-in-human薬剤および他の治療薬が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。（妊娠評価ポリシーMD Anderson Institutional Policy # CLN1114を参照）
    • 承認された避妊法は以下の通り：ホルモン避妊（例：経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除後、インプラントまたは注射避妊薬、コンドームと殺精子剤。研究全体および薬剤のウォッシュアウト期間中に性行為を行わないことは許容される実践であるが、周期避妊法、リズム法、膣外射精法は許容される避妊法ではない。女性が妊娠した、または妊娠している疑いがある場合、被験者またはパートナーがこの研究に参加している間、直ちに担当医師に報告すること。
15. 非無精子症の男性で妊娠可能な女性（WOCBP）と性行為を行う者は、研究前および同意書署名時から、研究参加期間中、およびプロトコル指示治療の最終投与後31週間まで、許容可能な避妊法の指示に従うことに同意する必要がある
16. 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある参加者は、適応がある場合、抑制療法下でHBVウイルス量が検出不能である必要がある
17. C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は、治療され治癒している必要がある。現在治療中のHCV感染参加者は、HCVウイルス量が検出不能であれば適格である
18. 以前に治療された脳転移のある参加者は、画像（MRIによる）および臨床的に安定（疾患進行の証拠なし）であり、少なくとも4週間（28日）反復画像検査（反復画像検査は研究スクリーニング中に実施）で新規または増大する脳転移の証拠がなく、研究薬または研究療法の初回投与28日前まで少なくとも28日間ステロイド治療を必要としない場合、適格となる可能性がある。（MRIが禁忌の場合はCTが許容される）
19. 自然経過または治療が試験レジメンの安全性または有効性評価を妨げない既往または併存悪性腫瘍のある参加者は、この研究に適格である
20. 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬剤による治療歴のある参加者は、New York Heart Association Functional Classificationを使用した心機能の臨床リスク評価を受けるべきである。この研究に適格であるためには、参加者はクラス2B以上である必要がある

除外基準

1. トリプレットコホート（Nivo/Ipi/HC-7366）の場合：

• 免疫チェックポイント阻害剤またはTKIを含む術前補助療法または補助療法を含む事前の全身治療 2. ダブレットコホート（Nivo/HC-7366）の場合：
• 3回を超える事前の全身療法が許可される
• 研究薬または研究療法開始2週間以内にあらゆる種類の低分子キナーゼ阻害剤（試験的キナーゼ阻害剤を含む）を受けた 3. プロトコル指示治療の初回投与28日前以内：
• 全身麻酔を要する大手術 4. プロトコル指示治療の初回投与14日前以内：
• 定位放射線手術または放射線療法
• 小手術（注：血管アクセスデバイスの留置は小手術または大手術と見なされない）
• 全身治療を要する活動性感染症 5. 臨床的に有意な活動性出血の既知または疑い、喀血を含む 6. 経口薬の服用不能；または経口研究薬の吸収に重大な影響を与える可能性のある制御不良の胃腸障害の存在 - 例：クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性下痢（1日4回以上の緩い便と定義）、吸収不良、または腸閉塞 7. 中枢神経系（CNS）転移、ただし無症状で画像（MRIによる）および臨床的に安定（疾患進行の証拠なし）であり、少なくとも4週間（28日）反復画像検査（反復画像検査は研究スクリーニング中に実施）で新規または増大する脳転移の証拠がなく、研究薬または研究療法の初回投与28日前まで少なくとも28日間ステロイド治療を必要としない場合を除く（MRIが禁忌の場合はCTが許容される） 8. プロトコル指示治療開始14日前に全身性コルチコステロイド（> 10 mg/日プレドニゾンまたは同等の日用量）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とするあらゆる状態
• 活動性自己免疫疾患がない場合：被験者は最小限の全身吸収を伴うコルチコステロイド（例：局所、眼、関節内、鼻腔内、吸入）の使用が許可される（≤ 10 mg/日プレドニゾンまたは同等の日用量）；および生理的補充用量の全身性コルチコステロイド（≤ 10 mg/日プレドニゾンまたは同等の日用量、例：下垂体炎の参加者に必要なホルモン補充療法） 9. 活動性、既知または疑いのある自己免疫疾患
• 1型糖尿病；ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症；全身治療を必要としない白斑、乾癬または脱毛症などの皮膚疾患；または外部トリガーがない場合に再発しないと研究者が判断する状態の被験者は登録が許可される 10. 研究者が合理的に判断して、研究参加のリスクを容認できないほど増加させる、またはインフォームドコンセントの理解または取得、または予定訪問、治療スケジュール、検査および他の研究要件への遵守および解釈を妨げると判断される既知の精神疾患、社会的状況、または他の医学的状態 11. 妊婦はこの研究から除外される。HC-7366は新規first-in-class低分子薬剤であり、催奇形性または堕胎作用の可能性があるため。HC-7366による母体治療に二次的な看護児への有害事象の未知だが潜在的なリスクがあるため、母体がHC-7366で治療される場合、授乳は中止すべきである。これらの潜在的なリスクはこの研究で使用される他の薬剤にも適用される可能性がある 12. 効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、6ヶ月以内にウイルス量が検出不能なヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染参加者はこの研究に適格である 13. 他の試験薬を投与されている参加者