Uno studio di Fase 1b su HC-7366, un agonista di ISR con immunoterapia nel cancro del rene (SHARK)

Criteri di eleggibilità

1. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
2. Uomini o donne di età ≥ 18 anni
3. Diagnosi confermata di carcinoma a cellule renali a cellule chiare
4. Carcinoma a cellule renali metastatico in stadio IV secondo l'American Joint Committee on Cancer
5. Cohort Tripletto (IO/IO): Nessuna precedente terapia sistemica per carcinoma a cellule renali avanzato o precedente terapia adiuvante consentita.
6. Cohort Doppietto: Il partecipante deve aver progredito su almeno un regime doppietto basato su PD1 (IO/IO o IO/TKI). La precedente terapia adiuvante è consentita e conta come una linea di terapia sistemica.
7. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1

8. Almeno una lesione misurabile come definito da RECIST 1.1

   • Una lesione tumorale situata in un'area precedentemente irradiata è considerata una lesione misurabile/bersaglio solo se è stata documentata una successiva progressione della malattia nella lesione

9. Ha un carcinoma a cellule renali confermato istologicamente. Il tessuto extra dovrebbe essere inviato, se disponibile, per analisi correlate. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina sono preferiti ai vetrini. I dettagli relativi all'invio del tessuto tumorale possono essere trovati nel Manuale delle Procedure di Laboratorio.
10. Disponibile e in grado di sottoporsi a scansioni ossee e cerebrali al basale e continuare a eseguire scansioni se positive allo screening.

11. Funzione d'organo adeguata entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo, inclusi:

    • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2,000/μL
    • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,000/μL
    • Piastrine ≥ 100,000/μL
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 9.0 g/dL nelle 4 settimane precedenti. Sono consentite trasfusioni di sangue per raggiungere questo valore.
    • Creatinina sierica ≤ limite superiore del normale (ULN), o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
    • Bilirubina totale ≤ ULN (eccetto i soggetti con Sindrome di Gilbert, che devono avere bilirubina totale < 3.0 mg/dL)
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN
12. Le donne non devono allattare durante l'assunzione del farmaco in studio e fino a cinque mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento indicato dal protocollo

    • "Donne in età fertile" (WOCBP) è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e non ha subito sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o non è in postmenopausa
    • La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore a 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche
    • Se lo stato menopausale è considerato ai fini della valutazione della potenziale fertilità, le donne < 62 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) sierico entro l'intervallo di riferimento di laboratorio per donne in postmenopausa, per essere considerate in postmenopausa e non in età fertile

14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per una contraccezione accettabile prima dello studio e dal momento della firma del consenso, per la durata della partecipazione allo studio e per 23 settimane dopo l'ultima dose del trattamento indicato dal protocollo

    • Gli effetti di HC-7366 sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché agenti di prima classe, primi nell'uomo, così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
    • I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillole anticoncezionali, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), Dispositivo intrauterino (IUD), Legatura delle tube o isterectomia, Partecipante/Partner post vasectomia, Contraccettivi impiantabili o iniettabili, e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata dello studio e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
15. Uomini non azoospermici che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per una contraccezione accettabile prima dello studio e dal momento della firma del consenso, per la durata della partecipazione allo studio, e per 31 settimane dopo l'ultima dose del trattamento indicato dal protocollo
16. Partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con terapia soppressiva, se indicata
17. Partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono eleggibili se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile
18. Partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono essere eleggibili purché siano radiologicamente (con risonanza magnetica) e clinicamente stabili (cioè, senza evidenza di progressione della malattia) per almeno 4 settimane (28 giorni) con imaging ripetuto (l'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio), senza evidenza di nuove metastasi cerebrali o in crescita, e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o della terapia in studio. (La TC è accettabile se la risonanza magnetica è controindicata)
19. Partecipanti con una precedente o concomitante neoplasia la cui storia naturale o trattamento non interferisce con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
20. Partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibile per questo studio, i partecipanti dovrebbero essere di classe 2B o migliore

Criteri di esclusione

1. Per la Cohort Tripletto (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Precedente trattamento sistemico inclusa terapia neoadiuvante o adiuvante inclusa un inibitore del checkpoint immunitario o TKI 2. Per la Cohort Doppietto (Nivo/HC-7366):
• Sono consentite più di 3 precedenti linee di terapia sistemica
• Ha ricevuto qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccola molecola (incluso inibitore della chinasi sperimentale) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o della terapia in studio 3. ≤ 28 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:
• Chirurgia maggiore che richiede anestesia generale 4. ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:
• Radiochirurgia o radioterapia
• Chirurgia minore. (Nota: Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare non è considerato chirurgia minore o maggiore)
• Infezione attiva che richiede trattamento sistemico 5. Sanguinamento attivo clinicamente significativo noto o sospetto, inclusa emottisi attiva 6. Incapacità di deglutire farmaci per via orale; o presenza di un disturbo gastrointestinale scarsamente controllato che potrebbe influenzare significativamente l'assorbimento del farmaco in studio orale - ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica (definita come > 4 feci molli al giorno), malassorbimento o ostruzione intestinale 7. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che asintomatiche e radiologicamente (con risonanza magnetica) e clinicamente stabili (cioè, senza evidenza di progressione della malattia) per almeno 4 settimane (28 giorni) con imaging ripetuto (l'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio), senza evidenza di nuove metastasi cerebrali o in crescita, e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o della terapia in studio. (La TC è accettabile se la risonanza magnetica è controindicata 8. Qualsiasi condizione che richieda trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente giornaliero) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima di iniziare il trattamento indicato dal protocollo
• In assenza di malattia autoimmune attiva: Ai soggetti è consentito l'uso di corticosteroidi con assorbimento sistemico minimo (ad es. topici, oculari, intraarticolari, intranasali e inalatori) ≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente giornaliero; e dosi di sostituzione fisiologica di corticosteroidi sistemici ≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente giornaliero (ad es. terapia ormonale sostitutiva necessaria in partecipanti con ipofisite) 9. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta
• Soggetti con diabete mellito di tipo I; ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva; disturbi della pelle come vitiligine, psoriasi o alopecia che non richiedono trattamento sistemico; o condizioni che l'investigatore non prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a iscriversi 10. Condizione psichiatrica nota, circostanza sociale o altra condizione medica ragionevolmente giudicata dall'investigatore per aumentare inaccettabilmente il rischio di partecipazione allo studio; o per proibire la comprensione o la formulazione del consenso informato o la prevista conformità e interpretazione delle visite programmate, del programma di trattamento, dei test di laboratorio e degli altri requisiti dello studio 11. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché HC-7366 è un nuovo agente a piccola molecola di prima classe con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con HC-7366, l'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto se la madre viene trattata con HC-7366. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio 12. Partecipanti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio 13. Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali