En fase 1b-studie av HC-7366, en ISR-agonist med immunterapi ved nyrekreft (SHARK)

Kvalifikasjonskriterier

1. Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
2. Mann eller kvinne ≥ 18 år
3. Bekreftet diagnose med klar celle RCC
4. Stadium IV metastatisk RCC i henhold til American Joint Committee on Cancer
5. Trippelkohort (IO/IO): Ingen tidligere systemisk behandling for avansert RCC eller tidligere adjuvansbehandling tillatt.
6. Dobbelkohort: Deltaker må ha progrediert på minst ett PD1-basert dobbeltregime (IO/IO eller IO/TKI). Tidligere adjuvansbehandling er tillatt og teller som en linje systemisk behandling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1)

8. Minst én målebar lesjon som definert av RECIST 1.1

   • En tumorlesjon som ligger i et tidligere bestrålt område regnes som en målebar/mållesjon bare hvis påfølgende sykdomsprogresjon er dokumentert i lesjonen

9. Har patologibekreftet RCC. Ekstravev bør leveres hvis tilgjengelig for korrelasjoner. Formalin-fiksert paraffin-innbakt vevsblokker foretrekkes fremfor glass. Detaljer om levering av tumorvev finnes i Laboratorieprosedyrermanualen.
10. Villig og i stand til å gjennomgå bein- og hjernescanninger ved baseline og fortsette med scanninger hvis positive ved screening.

11. Tilstrekkelig organfunksjon innen 28 dager før første dose av protokoll-indikert behandling, inkludert:

    • Hvite blodceller (WBC) ≥ 2 000/μL
    • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1 000/μL
    • Blodplater ≥ 100 000/μL
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL de siste 4 ukene. Blodoverføringer er tillatt for å oppnå dette.
    • Serumkreatinin ≤ øvre normalgrense (ULN), eller beregnet kreatininklarering ≥ 30 mL/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)
    • Totalt bilirubin ≤ ULN (unntatt personer med Gilbert-syndrom, som må ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
12. Kvinner må ikke gi bryst mens de tar studiemedikamentet og i opptil fem måneder etter siste dose av studiemedikamentet

13. Kvinner med barnepotensial (WOCBP) må ha en negativ serum- eller urinsvangerskapstest innen 24 timer før første dose av protokoll-indikert behandling

    • «Kvinner med barnepotensial» (WOCBP) defineres som enhver kvinne som har opplevd menarche som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal
    • Menopause defineres klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker
    • Hvis menopausestatus vurderes for å evaluere barnepotensial, må kvinner < 62 år ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH)-nivå innenfor laboratoriereferanseområdet for postmenopausale kvinner for å anses som postmenopausal og uten barnepotensial

14. Kvinner med barnepotensial (WOCBP) må samtykke i å følge instruksjoner for akseptabel prevensjon før studien og fra tidspunktet for samtykkesignering, i løpet av studiedeltakelsen og i 23 uker etter siste dose av protokoll-indikert behandling

    • Effektene av HC-7366 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn og fordi førsteklasses, førstegangsmidler for mennesker samt andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner med barnepotensial og menn samtykke i å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studieopptak og i løpet av studiedeltakelsen. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
    • Godkjente prevensionsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), Spiral (IUD), Tubarligatur eller hysterektomi, Deltaker/Partner post vasektomi, Implanterbar eller injiserbar prevensjon, og kondomer plus spermicid. Ikke å delta i seksuell aktivitet i hele studiens varighet og medikamentutvaskingsperioden er en akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensionsmetoder. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
15. Menn som ikke er azoospermiske og som er seksuelt aktive med WOCBP må samtykke i å følge instruksjoner for akseptabel prevensjon før studien og fra tidspunktet for samtykkesignering, i løpet av studiedeltakelsen, og i 31 uker etter siste dose av protokoll-indikert behandling
16. Deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon må ha umålebar virusmengde på suppresjonsterapi, hvis indikert
17. Deltakere med en historie av hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og kurert. For deltakere med HCV-infeksjon som for tiden er under behandling, er de kvalifisert hvis de har umålebar HCV-virusmengde
18. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan være kvalifisert forutsatt at de er radiologisk (ved MRI) og klinisk stabile (dvs. uten tegn på sykdomsprogresjon) i minst 4 uker (28 dager) ved gjentatt bildediagnostikk (gjentatt bildediagnostikk bør utføres under studiescreening), uten tegn på nye eller økende hjernemetastaser, og uten behov for steroidbehandling i minst 28 dager før første dose av studiemedikament eller studietterapi. (CT er akseptabelt hvis MRI er kontraindisert)
19. Deltakere med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige forløp eller behandling ikke forstyrrer sikkerhets- eller effektvurderingen av det undersøkte regime er kvalifisert for denne studien
20. Deltakere med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien bør deltakerne være klasse 2B eller bedre

Eksklusjonskriterier

1. For trippelkohorten (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Tidligere systemisk behandling inkludert neoadjuvant eller adjuvansbehandling inkludert en immun-sjekkpunkthemmer eller TKI 2. For dobbelkohorten (Nivo/HC-7366):
• Mer enn 3 tidligere linjer systemisk behandling tillatt
• Har mottatt enhver type liten molekylkinasehemmer (inkludert undersøkt kinasehemmer) ≤ 2 uker før start av studiemedikament eller studietterapi 3. ≤ 28 dager før første dose av protokoll-indikert behandling:
• Stor kirurgi som krever generell anestesi 4. ≤ 14 dager før første dose av protokoll-indikert behandling:
• Radiokirurgi eller stråleterapi
• Mindre kirurgi. (Merk: Plassering av en vaskulær tilgangsenhet regnes ikke som mindre eller stor kirurgi)
• Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling 5. Kjent eller mistenkt klinisk signifikant aktiv blødning inkludert aktiv hemoptyse 6. Manglende evne til å svelge oral medisin; eller tilstedeværelse av en dårlig kontrollert gastrointestinal lidelse som kan påvirke absorpsjonen av oral studiemedisin betydelig - f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kronisk diaré (definert som > 4 løse avføringer per dag), malabsorpsjon eller tarmobstruksjon 7. Sentralnervesystem (CNS) metastase, med mindre asymptomatisk og radiologisk (ved MRI) og klinisk stabil (dvs. uten tegn på sykdomsprogresjon) i minst 4 uker (28 dager) ved gjentatt bildediagnostikk (gjentatt bildediagnostikk bør utføres under studiescreening), uten tegn på nye eller økende hjernemetastaser, og uten behov for steroidbehandling i minst 28 dager før første dose av studiemedikament eller studietterapi. (CT er akseptabelt hvis MRI er kontraindisert 8. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller ekvivalent daglig) eller andre immunosuppressive legemidler innen 14 dager før oppstart av protokoll-indikert behandling
• I fravær av aktiv autoimmun sykdom: Deltakere tillates bruk av kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon (f.eks. topisk, okulær, intraartikulær, intranasal og inhalasjon) ≤ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent daglig; og fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider ≤ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent daglig (f.eks. hormonerstattende behandling nødvendig hos deltakere med hypofysitt) 9. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom
• Deltakere med type 1 diabetes mellitus; hypotyreose som kun krever hormonerstattelse; hudlidelser som vitiligo, psoriasis eller alopecia som ikke krever systemisk behandling; eller tilstander som ikke forventes av forskeren å gjentas i fravær av en ekstern utløser tillates å delta 10. Kjent psykisk tilstand, sosial omstendighet eller annen medisinsk tilstand som rimelig vurderes av forskeren til å uakseptabelt øke risikoen for studiedeltakelse; eller forhindre forståelse eller gjenkallelse av informert samtykke eller forventet samsvar med og tolkning av planlagte besøk, behandlingsskjema, laboratorieprøver og andre studiekrav 11. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi HC-7366 er et nytt, førsteklasses lite molekylært middel med potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn som følge av behandling av moren med HC-7366, bør amming avsluttes hvis moren behandles med HC-7366. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien 12. Human immunsviktvirus (HIV)-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi med umålebar virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien 13. Deltakere som mottar andre undersøkte midler