En fas 1b-studie av HC-7366, en ISR-agonist med immunterapi vid njurcancer (SHARK)

Urvalskriterier

1. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument
2. Man eller kvinna ≥ 18 år
3. Bekräftad diagnos av klar cell RCC
4. Stadium IV metastaserad RCC enligt American Joint Committee on Cancer
5. Trippelkohort (IO/IO): Ingen tidigare systemisk behandling för avancerad RCC eller tidigare adjuvansbehandling tillåten.
6. Dubbelkohort: Deltagaren måste ha progress på minst ett PD1-baserat dubbelregim (IO/IO eller IO/TKI). Tidigare adjuvansbehandling är tillåten och räknas som en linje av systemisk behandling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1

8. Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1

   • En tumörlesion belägen i ett tidigare bestrålat område anses vara en mätbar/mållesion endast om efterföljande sjukdomsprogression har dokumenterats i lesionen

9. Har patologibekräftad RCC. Extra vävnad bör lämnas in om tillgänglig för korrelativa analyser. Formalin-fixerade paraffin-inbäddade vävnadsblock föredras framför preparat. Detaljer angående tumörvävnadsinlämning finns i Lab Procedures Manual.
10. Villig och kapabel att genomgå ben- och hjärnskanningar vid baslinje och fortsätta med skanningar om positiva vid screening.

11. Tillräcklig organfunktion inom 28 dagar före första dos av protokollindikerad behandling, inklusive:

    • Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2 000 /μL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 000/μL
    • Blodplättar ≥ 100 000/μL
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL under de senaste 4 veckorna. Blodtransfusioner är tillåtna för att uppnå detta.
    • Serumkreatinin ≤ övre referensgräns (ULN), eller beräknad kreatininclearance ≥ 30 mL/min (enligt Cockcroft-Gault-formeln)
    • Totalt bilirubin ≤ ULN (undantaget deltagare med Gilberts syndrom, som måste ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN
12. Kvinnor får inte amma medan de tar studieläkemedlet och upp till fem månader efter sista dosen av studieläkemedlet

13. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest inom 24 timmar före första dosen av protokollindikerad behandling

    • "Kvinnor i fertil ålder" (WOCBP) definieras som alla kvinnor som har upplevt menarke som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller inte är postmenopausala
    • Menopaus definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker
    • Om menopausstatus beaktas för att utvärdera fertil potential måste kvinnor < 62 år ha ett dokumenterat serum follikelstimulerande hormon (FSH)-värde inom laboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor för att anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder

14. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste samtycka till att följa instruktioner för acceptabel preventivmedelsanvändning före studien och från tidpunkten för samtyckesunderskrift, under hela studiedeltagandet och i 23 veckor efter sista dosen av protokollindikerad behandling

    • Effekterna av HC-7366 på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom first-in-class, first-in-human läkemedel samt andra terapeutiska agens som används i denna studie är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriär metod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde och under hela studiedeltagandet. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
    • Godkända metoder för födelsekontroll är följande: Hormonell preventivmedelsanvändning (t.ex. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginal ring), intrauterin spiral (IUD), tubarligatur eller hysterektomi, Deltagare/Partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermicid. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studieperioden och läkemedelsutspolningsperioden är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla metoder för födelsekontroll. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.
15. Män som inte är azoospermiska och som är sexuellt aktiva med WOCBP måste samtycka till att följa instruktioner för acceptabel preventivmedelsanvändning före studien och från tidpunkten för samtyckesunderskrift, under hela studiedeltagandet och i 31 veckor efter sista dosen av protokollindikerad behandling
16. Deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste ha odetekterbar viral load på suppressiv terapi, om indikerat
17. Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande är under behandling är de berättigade om de har odetekterbar HCV viral load
18. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan vara berättigade förutsatt att de är radiologiskt (med MRI) och kliniskt stabila (dvs. utan tecken på sjukdomsprogression) i minst 4 veckor (28 dagar) vid upprepad bildtagning (upprepad bildtagning bör utföras under studiescreening), utan tecken på nya eller förstorade hjärnmetastaser, och utan behov av steroidbehandling i minst 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet eller studieterapi. (CT är acceptabelt om MRI är kontraindicerat)
19. Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte stör säkerhets- eller effektutvärderingen av det undersökta regimen är berättigade för denna studie
20. Deltagare med känd historia eller nuvarande symptom av hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska agens, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad för denna studie bör deltagaren vara klass 2B eller bättre

Exklusionskriterier

1. För Trippelkohorten (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Tidigare systemisk behandling inklusive neoadjuvant eller adjuvansbehandling inklusive en immuncheckpoint-hämmare eller TKI 2. För Dubbelkohorten (Nivo/HC-7366):
• Mer än 3 tidigare linjer av systemisk behandling tillåten
• Har fått någon typ av småmolekylär kinashämmare (inklusive undersökningskinashämmare) ≤ 2 veckor före start av studieläkemedlet eller studieterapi 3. ≤ 28 dagar före första dosen av protokollindikerad behandling:
• Större kirurgi som kräver allmän anestesi 4. ≤ 14 dagar före första dosen av protokollindikerad behandling:
• Radiokirurgi eller strålbehandling
• Mindre kirurgi. (Not: Placering av en vaskulär åtkomstanordning anses inte vara mindre eller större kirurgi)
• Aktiv infektion som kräver systemisk behandling 5. Känd eller misstänkt kliniskt signifikant aktiv blödning inklusive aktiv hemoptys 6. Oförmåga att svälja oral medicin; eller närvaro av en dåligt kontrollerad gastrointestinal störning som kan påverka absorptionen av oral studieläkemedel signifikant - t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, kronisk diarré (definierad som > 4 lösa avföringar per dag), malabsorption eller tarmobstruktion 7. Centralnervsystem (CNS) metastas, om inte asymptomatisk och radiologiskt (med MRI) och kliniskt stabil (dvs. utan tecken på sjukdomsprogression) i minst 4 veckor (28 dagar) vid upprepad bildtagning (upprepad bildtagning bör utföras under studiescreening), utan tecken på nya eller förstorade hjärnmetastaser, och utan behov av steroidbehandling i minst 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet eller studieterapi. (CT är acceptabelt om MRI är kontraindicerat 8. Vilket tillstånd som helst som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller ekvivalent daglig dos) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar före initiering av protokollindikerad behandling
• I frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom: Deltagare tillåts användning av kortikosteroider med minimal systemisk absorption (t.ex. topisk, okulär, intraartikulär, intranasal och inhalatorisk) ≤ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent daglig dos; och fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider ≤ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent daglig dos (t.ex. hormonersättningsterapi som behövs hos deltagare med hypofysit) 9. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom
• Deltagare med typ I diabetes mellitus; hypotyreos som endast kräver hormonersättning; hudstörningar som vitiligo, psoriasis eller alopeci som inte kräver systemisk behandling; eller tillstånd som inte förväntas av undersökaren att återkomma i frånvaro av en extern utlösare tillåts delta 10. Känd psykiatrisk tillstånd, social omständighet eller annat medicinskt tillstånd som rimligen bedöms av undersökaren att oacceptabelt öka risken för studiedeltagande; eller förbjuda förståelse eller lämnande av informerat samtycke eller förväntad följsamhet med och tolkning av schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra studie krav 11. Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom HC-7366 är ett nytt, first-in-class småmolekylärt agens med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med HC-7366, bör amning avbrytas om modern behandlas med HC-7366. Dessa potentiella risker kan också gälla för andra agens som används i denna studie 12. Human immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar viral load inom 6 månader är berättigade för denna studie 13. Deltagare som tar några andra undersökningsagens