Фаза 1b исследования HC-7366, агониста ISR в комбинации с иммунотерапией при раке почки (SHARK)

Критерии включения

1. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
2. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет
3. Подтвержденный диагноз светлоклеточного почечно-клеточного рака (ПКР)
4. Метастатический ПКР IV стадии по классификации Американского объединенного комитета по раку
5. Когорта триплетной терапии (ИО/ИО): Отсутствие предшествующей системной терапии по поводу распространенного ПКР или разрешена предшествующая адъювантная терапия.
6. Когорта дуплетной терапии: Участник должен иметь прогрессирование после как минимум одного курса терапии на основе PD1 в режиме дуплета (ИО/ИО или ИО/ТКИ). Предшествующая адъювантная терапия разрешена и засчитывается как одна линия системной терапии.
7. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

8. Наличие как минимум одного измеримого очага по критериям RECIST 1.1

   • Опухолевый очаг, расположенный в ранее облученной области, считается измеримым/целевым поражением только в случае последующего документированного прогрессирования заболевания в этом очаге

9. Наличие гистологически подтвержденного ПКР. При наличии, дополнительная ткань должна быть предоставлена для коррелятивных исследований. Предпочтительны блоки ткани, фиксированные в формалине и залитые в парафин, а не срезы на стеклах. Подробности, касающиеся предоставления опухолевой ткани, можно найти в Руководстве по лабораторным процедурам.
10. Готовность и возможность пройти сканирование костей и головного мозга на исходном уровне и продолжать проведение сканирований, если результат был положительным при скрининге.

11. Адекватная функция органов в течение 28 дней до первой дозы лечения по протоколу, включая:

    • Лейкоциты (WBC) ≥ 2,000 /мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,000/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100,000/мкл
    • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9.0 г/дл в течение предшествующих 4 недель. Для достижения этого уровня разрешены переливания крови.
    • Сывороточный креатинин ≤ верхней границы нормы (ВГН), или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
    • Общий билирубин ≤ ВГН (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3.0 мг/дл)
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ВГН
12. Женщины не должны кормить грудью во время приема исследуемого препарата и до пяти месяцев после последней дозы исследуемого препарата

13. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до получения первой дозы лечения по протоколу

    • «Женщины детородного потенциала» (ЖДП) определяются как любая женщина, у которой наступила менархе, которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе
    • Менопауза определяется клинически как 12 месяцев аменореи у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин
    • Если менопаузальный статус рассматривается для оценки детородного потенциала, женщины < 62 лет должны иметь документированный уровень сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах лабораторного референсного диапазона для женщин в постменопаузе, чтобы считаться находящимися в постменопаузе и не имеющими детородного потенциала

14. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны согласиться следовать инструкциям по приемлемой контрацепции до исследования, с момента подписания согласия, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 23 недель после последней дозы лечения по протоколу

    • Влияние HC-7366 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что препараты первого в классе, первого в человеке, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до вступления в исследование и на протяжении всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson, институциональная политика № CLN1114).
    • Утвержденные методы контрацепции следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), Внутриматочная спираль (ВМС), Перевязка маточных труб или гистерэктомия, Участник/Партнер после вазэктомии, Имплантируемые или инъекционные контрацептивы, и презервативы со спермицидом. Неучастие в половой активности в течение всего периода исследования и периода выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
15. Мужчины, не являющиеся азооспермичными, которые ведут половую жизнь с ЖДП, должны согласиться следовать инструкциям по приемлемой контрацепции до исследования, с момента подписания согласия, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 31 недели после последней дозы лечения по протоколу
16. Участники с признаками хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку HBV на супрессивной терапии, если это показано
17. Участники с историей инфекции вируса гепатита C (HCV) должны быть пролечены и излечены. Для участников с инфекцией HCV, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка HCV
18. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут быть допущены при условии, что они являются рентгенологически (по МРТ) и клинически стабильными (т.е. без признаков прогрессирования заболевания) в течение как минимум 4 недель (28 дней) по данным повторной визуализации (повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), без признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и без необходимости лечения стероидами в течение как минимум 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или терапии. (КТ приемлема, если МРТ противопоказана)
19. Участники с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не мешает оценке безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании
20. Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием Функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, участники должны относиться к классу 2B или лучше

Критерии исключения

1. Для когорты триплетной терапии (Ниво/Ипи/HC-7366):

• Предшествующее системное лечение, включая неоадъювантную или адъювантную терапию, включая ингибитор иммунных контрольных точек или ТКИ 2. Для когорты дуплетной терапии (Ниво/HC-7366):
• Разрешено не более 3 предшествующих линий системной терапии
• Получал любой тип ингибитора киназы малой молекулы (включая исследуемый ингибитор киназы) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или терапии 3. ≤ 28 дней до первой дозы лечения по протоколу:
• Обширное хирургическое вмешательство, требующее общей анестезии 4. ≤ 14 дней до первой дозы лечения по протоколу:
• Радиохирургия или лучевая терапия
• Малые хирургические вмешательства. (Примечание: Установка сосудистого доступа не считается малым или обширным хирургическим вмешательством)
• Активная инфекция, требующая системного лечения 5. Известное или предполагаемое клинически значимое активное кровотечение, включая активное кровохарканье 6. Невозможность глотать пероральные препараты; или наличие плохо контролируемого желудочно-кишечного расстройства, которое может значительно повлиять на всасывание перорального исследуемого препарата – например, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея (определяемая как > 4 жидких стула в день), мальабсорбция или кишечная непроходимость 7. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), за исключением случаев, когда они бессимптомны и являются рентгенологически (по МРТ) и клинически стабильными (т.е. без признаков прогрессирования заболевания) в течение как минимум 4 недель (28 дней) по данным повторной визуализации (повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), без признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и без необходимости лечения стероидами в течение как минимум 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или терапии. (КТ приемлема, если МРТ противопоказана 8. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг/день преднизона или эквивалентной суточной дозы), либо другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней до начала лечения по протоколу
• При отсутствии активного аутоиммунного заболевания: Субъектам разрешено использование кортикостероидов с минимальной системной абсорбцией (например, местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных) ≤ 10 мг/день преднизона или эквивалентной суточной дозы; и физиологических заместительных доз системных кортикостероидов ≤ 10 мг/день преднизона или эквивалентной суточной дозы (например, заместительная гормональная терапия, необходимая участникам с гипофизитом) 9. Активное, известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание
• Субъекты с сахарным диабетом 1 типа; гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии; кожными заболеваниями, такими как витилиго, псориаз или алопеция, не требующими системного лечения; или состояниями, которые, по мнению исследователя, не ожидаются к рецидиву при отсутствии внешнего триггера, допускаются к включению 10. Известное психическое состояние, социальные обстоятельства или другие медицинские состояния, которые, по разумному суждению исследователя, неприемлемо повышают риск участия в исследовании; или препятствуют пониманию или предоставлению информированного согласия или ожидаемому соблюдению и интерпретации запланированных визитов, графика лечения, лабораторных тестов и других требований исследования 11. Беременные женщины исключаются из этого исследования, поскольку HC-7366 является новым, первым в классе малым молекулярным агентом с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск неблагоприятных событий у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери HC-7366, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится HC-7366. Эти потенциальные риски также могут относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании 12. Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом исследовании 13. Участники, получающие любые другие исследуемые агенты