HC-7366（ISR激动剂）联合免疫疗法治疗肾癌的1b期研究（SHARK）

入选标准

1. 能够理解并愿意签署书面知情同意书
2. 男性或女性，年龄≥18岁
3. 经确诊为透明细胞肾细胞癌（RCC）
4. 根据美国癌症联合委员会分期为IV期转移性RCC
5. 三联方案组（免疫治疗/免疫治疗）：未接受过晚期RCC的全身治疗或允许既往辅助治疗
6. 双联方案组：参与者必须在至少一种基于PD1的双联方案（免疫治疗/免疫治疗或免疫治疗/TKI）上出现疾病进展。允许既往辅助治疗，且计为一种全身治疗方案
7. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1

8. 根据RECIST 1.1标准至少有一个可测量病灶

   • 位于既往照射区域的肿瘤病灶仅在后续病灶进展得到证实的情况下才被视为可测量/靶病灶

9. 经病理学确诊为RCC。如有可用，应提交额外组织用于相关性分析。福尔马林固定石蜡包埋组织块优于切片。有关肿瘤组织提交的详细信息可在实验室操作手册中找到
10. 愿意并能够在基线时接受骨和脑部扫描，并在筛查阳性时继续接受扫描

11. 在首次给予方案指示治疗前28天内器官功能充足，包括：

    • 白细胞计数（WBC）≥2,000/μL
    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,000/μL
    • 血小板计数≥100,000/μL
    • 血红蛋白（Hgb）在过去4周内≥9.0 g/dL。允许通过输血达到此标准
    • 血清肌酐≤正常值上限（ULN），或计算肌酐清除率≥30 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式）
    • 总胆红素≤ULN（吉尔伯特综合征受试者除外，其总胆红素必须<3.0 mg/dL）
    • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍ULN
12. 女性在研究药物治疗期间及末次给药后最多五个月内不得哺乳

13. 有生育能力的女性必须在接受首次方案指示治疗前24小时内血清或尿液妊娠试验呈阴性

    • “有生育能力的女性”定义为任何经历过初潮、未接受过手术绝育（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性
    • 绝经临床定义为45岁以上女性连续12个月无月经，且无其他生物或生理原因
    • 若为评估生育能力考虑绝经状态，年龄<62岁的女性必须具有实验室参考范围内绝经后女性的血清卵泡刺激素（FSH）水平记录，方可被视为绝经且无生育能力

14. 有生育能力的女性必须同意在研究前、签署同意书时、研究参与期间以及末次方案指示治疗后23周内遵循可接受的避孕指导

    • HC-7366对发育中人类胎儿的影响尚不明确。因此，且由于本试验中使用的首创、首次人体药物以及其他治疗药物已知具有致畸性，有生育能力的女性及男性必须同意在研究入组前及研究参与期间采取充分避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。（参考MD安德森癌症中心机构政策# CLN1114《妊娠评估政策》）
    • 批准的避孕方法如下：激素避孕（即避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管切除术后、植入或注射避孕剂、以及避孕套加杀精剂。在整个研究期间及药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。若女性在本人或其伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医师
15. 非无精子症且与有生育能力女性有性行为的男性必须同意在研究前、签署同意书时、研究参与期间以及末次方案指示治疗后31周内遵循可接受的避孕指导
16. 有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染证据的参与者，若适用，其HBV病毒载量必须在抑制治疗下检测不到
17. 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者必须已接受治疗并治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染参与者，若其HCV病毒载量检测不到，则符合条件
18. 既往接受过脑转移治疗的参与者可能符合条件，前提是其通过重复影像学检查（重复影像学检查应在研究筛查期间进行）在至少4周（28天）内放射学（通过MRI）和临床稳定（即无疾病进展证据），无新发或增大的脑转移证据，且在首次给予研究药物或研究治疗前至少28天内无需类固醇治疗。（若MRI禁忌，CT可接受）
19. 患有既往或并发恶性肿瘤的参与者，若其自然病程或治疗不影响研究方案的安全性或疗效评估，则符合本研究条件
20. 有已知心脏疾病史或当前症状，或接受过心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分级进行心脏功能的临床风险评估。要符合本研究条件，参与者应达到2B级或更好

排除标准

1. 对于三联方案组（纳武利尤单抗/伊匹木单抗/HC-7366）：

• 既往接受过包括免疫检查点抑制剂或TKI在内的全身治疗，包括新辅助或辅助治疗 2. 对于双联方案组（纳武利尤单抗/HC-7366）：
• 允许既往接受过超过3线全身治疗
• 在开始研究药物或研究治疗前≤2周内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂） 3. 在首次给予方案指示治疗前≤28天内：
• 需要全身麻醉的大手术 4. 在首次给予方案指示治疗前≤14天内：
• 放射外科或放射治疗
• 小手术。（注：血管通路装置置入不视为小手术或大手术）
• 需要全身治疗的活动性感染 5. 已知或疑似临床显著活动性出血，包括活动性咯血 6. 无法吞咽口服药物；或存在可能显著影响口服研究药物吸收的胃肠道疾病控制不佳——例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性腹泻（定义为每天>4次稀便）、吸收不良或肠梗阻 7. 中枢神经系统（CNS）转移，除非无症状且通过重复影像学检查（重复影像学检查应在研究筛查期间进行）在至少4周（28天）内放射学（通过MRI）和临床稳定（即无疾病进展证据），无新发或增大的脑转移证据，且在首次给予研究药物或研究治疗前至少28天内无需类固醇治疗。（若MRI禁忌，CT可接受） 8. 在开始方案指示治疗前14天内，任何需要全身使用皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松或等效日剂量）或其他免疫抑制药物治疗的疾病
• 在无活动性自身免疫病的情况下：允许受试者使用系统吸收极微的皮质类固醇（如局部、眼部、关节内、鼻内和吸入剂）≤10 mg/天泼尼松或等效日剂量；以及生理替代剂量的全身皮质类固醇≤10 mg/天泼尼松或等效日剂量（如垂体炎参与者所需的激素替代治疗） 9. 活动性、已知或疑似自身免疫病
• 允许患有I型糖尿病；仅需激素替代治疗的甲状腺功能减退症；无需全身治疗的皮肤病如白癜风、银屑病或脱发；或研究者判断在无外部触发情况下不会复发的疾病参与者入组 10. 研究者合理判断已知的精神疾病、社会状况或其他医学状况会不可接受地增加研究参与风险；或妨碍理解或提供知情同意，或预期无法遵守和解释计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究要求 11. 孕妇被排除在本研究之外，因为HC-7366是一种新型、首创小分子药物，具有潜在致畸或堕胎效应。由于母亲接受HC-7366治疗对哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，若母亲接受HC-7366治疗，应停止哺乳。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物 12. 接受有效抗逆转录病毒治疗且在6个月内病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染参与者符合本研究条件 13. 正在接受任何其他研究性药物的参与者