Een fase 1b-studie van HC-7366, een agonist van ISR met immunotherapie bij nierkanker (SHARK)

Selectiecriteria

1. Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen
2. Man of vrouw ≥ 18 jaar
3. Bevestigde diagnose van heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC)
4. Stadium IV gemetastaseerd RCC volgens de American Joint Committee on Cancer
5. Tripletcohort (IO/IO): Geen eerdere systemische therapie voor gevorderd RCC of eerdere adjuvante therapie toegestaan.
6. Doubletcohort: Deelnemer moet progressie hebben doorgemaakt op ten minste één PD1-gebaseerd doubletregime (IO/IO of IO/TKI). Eerdere adjuvante therapie is toegestaan en telt als één lijn systemische therapie.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1

8. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1

   • Een tumorlaesie gelegen in een eerder bestraald gebied wordt alleen beschouwd als een meetbare/doellaesie als er daarna ziekteprogressie in de laesie is gedocumenteerd

9. Pathologie-bevestigd RCC. Extra weefsel moet worden ingediend indien beschikbaar voor correlatieve onderzoeken. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde weefselblokken hebben de voorkeur boven coupes. Details met betrekking tot tumorweefselinlevering zijn te vinden in het Laboratoriumprocedureshandboek.
10. Bereid en in staat om bot- en hersenscans te ondergaan bij baseline en deze scans te blijven ondergaan indien positief bij screening.

11. Voldoende orgaanfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling, inclusief:

    • Witte bloedcellen (WBC) ≥ 2.000 /µL
    • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.000/µL
    • Bloedplaatjestelling ≥ 100.000/µL
    • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9.0 g/dL in de afgelopen 4 weken. Bloedtransfusies zijn toegestaan om dit te bereiken.
    • Serumcreatinine ≤ bovengrens normaal (BGN), of berekende creatinineklaring ≥ 30 mL/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule)
    • Totaal bilirubine ≤ BGN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3.0 mg/dL moeten hebben)
    • Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 x BGN
12. Vrouwen mogen niet borstvoeding geven tijdens het gebruik van het onderzoekmiddel en tot vijf maanden na de laatste dosis van het onderzoekmiddel

13. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben

    • "Vrouwen met kinderwens" (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft meegemaakt en die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) of niet postmenopauzaal is
    • Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken
    • Als menopauzale status wordt overwogen voor het evalueren van de kinderwens, moeten vrouwen < 62 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau binnen het laboratoriumreferentiebereik voor postmenopauzale vrouwen hebben om als postmenopauzaal en niet vruchtbaar te worden beschouwd

14. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) moeten akkoord gaan met het volgen van instructies voor aanvaardbare anticonceptie vóór de studie en vanaf het moment van ondertekening van de toestemming, gedurende de deelname aan de studie en gedurende 23 weken na hun laatste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling

    • De effecten van HC-7366 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat eersteklas, eerste-in-mens middelen evenals andere therapeutische middelen die in deze proef worden gebruikt, bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór deelname aan de studie en gedurende de deelname aan de studie. (Raadpleeg het zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114).
    • Goedgekeurde methoden van anticonceptie zijn: Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, proefpersoon/partner post vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermadodend middel. Geen seksuele activiteit voor de totale duur van de studie en de medicijnuitwasperiode is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.
15. Mannen die niet azoöspermisch zijn en seksueel actief zijn met WOCBP moeten akkoord gaan met het volgen van instructies voor aanvaardbare anticonceptie vóór de studie en vanaf het moment van ondertekening van de toestemming, gedurende de deelname aan de studie en gedurende 31 weken na hun laatste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling
16. Deelnemers met bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, de HBV-virale lading moet ondetecteerbaar zijn onder suppressieve therapie, indien geïndiceerd
17. Deelnemers met een geschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Voor deelnemers met HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn, zijn ze in aanmerking als ze een ondetecteerbare HCV-virale lading hebben
18. Deelnemers met eerder behandeld hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen mits ze radiologisch (door MRI) en klinisch stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van ziekteprogressie) gedurende ten minste 4 weken (28 dagen) door herhaalde beeldvorming (herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening), zonder bewijs van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen, en zonder behoefte aan steroïdenbehandeling gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoekmiddel of de studiebehandeling. (CT is acceptabel als MRI gecontra-indiceerd is)
19. Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of de behandeling de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime niet verstoort, komen in aanmerking voor deze studie
20. Deelnemers met bekende geschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of geschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn

Uitsluitingscriteria

1. Voor het Tripletcohort (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Eerdere systemische behandeling inclusief neoadjuvante of adjuvante therapie inclusief een immuuncheckpointremmer of TKI 2. Voor het Doubletcohort (Nivo/HC-7366):
• Meer dan 3 eerdere lijnen systemische therapie toegestaan
• Heeft elk type kleine molecuul kinase-remmer (inclusief onderzoekskinaseremmer) ontvangen ≤ 2 weken voor start van het onderzoekmiddel of de studiebehandeling 3. ≤ 28 dagen voor eerste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling:
• Grote chirurgie die algemene anesthesie vereist 4. ≤ 14 dagen voor eerste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling:
• Radiochirurgie of radiotherapie
• Kleine chirurgie. (Opmerking: plaatsing van een vasculaire toegang wordt niet beschouwd als kleine of grote chirurgie)
• Actieve infectie die systemische behandeling vereist 5. Bekende of vermoedelijke klinisch significante actieve bloeding inclusief actieve hemoptoë 6. Onvermogen om orale medicatie in te nemen; of de aanwezigheid van een slecht gecontroleerde gastro-intestinale aandoening die de opname van het orale onderzoekmiddel significant zou kunnen beïnvloeden - bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree (gedefinieerd als > 4 dunne ontlasting per dag), malabsorptie of darmobstructie 7. Centraal zenuwstelsel (CZS) metastasen, tenzij asymptomatisch en radiologisch (door MRI) en klinisch stabiel (d.w.z. zonder bewijs van ziekteprogressie) gedurende ten minste 4 weken (28 dagen) door herhaalde beeldvorming (herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening), zonder bewijs van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen, en zonder behoefte aan steroïdenbehandeling gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoekmiddel of de studiebehandeling. (CT is acceptabel als MRI gecontra-indiceerd is 8. Elke aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalente dagelijkse dosis) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van de protocol-geïndiceerde behandeling
• Bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte: Proefpersonen is het gebruik toegestaan van corticosteroïden met minimale systemische absorptie (bijv. topicaal, oculair, intra-articulair, intranasaal en inhalatie) ≤ 10 mg/dag prednison of equivalente dagelijkse dosis; en fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden ≤ 10 mg/dag prednison of equivalente dagelijkse dosis (bijv. hormoonvervangingstherapie nodig bij deelnemers met hypofysitis) 9. Actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte
• Proefpersonen met diabetes mellitus type I; hypothyreoïdie alleen hormoonvervanging vereist; huidaandoeningen zoals vitiligo, psoriasis of alopecia die geen systemische behandeling vereisen; of aandoeningen waarvan de onderzoeker niet verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen deelnemen 10. Bekende psychiatrische aandoening, sociale omstandigheid of andere medische aandoening die door de onderzoeker redelijkerwijs wordt beoordeeld om het risico van deelname aan de studie onaanvaardbaar te verhogen; of om het begrip of verstrekken van geïnformeerde toestemming of de verwachte naleving van en interpretatie van geplande bezoeken, behandelingsschema, laboratoriumtests en andere studievereisten te belemmeren 11. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat HC-7366 een nieuw, eersteklas klein molecuul middel is met potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zogende zuigelingen als gevolg van behandeling van de moeder met HC-7366, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met HC-7366. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in deze studie worden gebruikt 12. Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde deelnemers op effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale lading binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie 13. Deelnemers die andere onderzoeksmiddelen ontvangen