Eine Phase-1b-Studie von HC-7366, einem ISR-Agonisten, mit Immuntherapie bei Nierenkrebs (SHARK)

Einschlusskriterien

1. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt
3. Bestätigte Diagnose von klarzelligem Nierenzellkarzinom (RCC)
4. Stadium IV metastasiertes RCC gemäß American Joint Committee on Cancer
5. Triplet-Kohorte (IO/IO): Keine vorherige systemische Therapie für fortgeschrittenes RCC oder vorherige adjuvante Therapie erlaubt.
6. Doublet-Kohorte: Teilnehmer müssen unter mindestens einem PD1-basierten Doppeltherapieschema (IO/IO oder IO/TKI) ein Fortschreiten gezeigt haben. Vorherige adjuvante Therapie ist erlaubt und zählt als eine Linie systemischer Therapie.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1

8. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1

   • Eine Tumore in einem zuvor bestrahlten Bereich wird nur dann als messbare/zielbare Läsion betrachtet, wenn ein nachfolgender Krankheitsprogress in der Läsion dokumentiert wurde

9. Pathologisch bestätigtes RCC. Falls verfügbar, sollte zusätzliches Gewebe für Korrelationsstudien eingereicht werden. Formalinfixierte Paraffin-eingebettete Gewebeblöcke sind gegenüber Objektträgern zu bevorzugen. Details zur Tumorgewebeeinreichung sind im Laborverfahrenshandbuch zu finden.
10. Bereit und in der Lage, Knochen- und Hirnscans zu Studienbeginn durchführen zu lassen und weitere Scans durchführen zu lassen, falls diese beim Screening positiv waren.

11. Ausreichende Organfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung, einschließlich:

    • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2.000/μL
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/μL
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μL
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL in den letzten 4 Wochen. Bluttransfusionen sind zur Erreichung dieses Werts erlaubt.
    • Serumkreatinin ≤ obere Grenze des Normbereichs (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 mL/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel)
    • Gesamtbilirubin ≤ ULN (außer Probanden mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL aufweisen müssen)
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN
12. Frauen dürfen während der Einnahme des Studienmedikaments und bis zu fünf Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen

13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben

    • „Frauen im gebärfähigen Alter“ (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die die Menarche erlebt hat, die keine chirurgische Sterilisation (Hysterektomie oder beidseitige Ovarektomie) durchgeführt hat oder nicht postmenopausal ist
    • Menopause ist klinisch definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen
    • Wenn der Menopausenstatus zur Bewertung der Gebärfähigkeit herangezogen wird, müssen Frauen < 62 Jahren einen dokumentierten Serum-Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Spiegel innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen aufweisen, um als postmenopausal und nicht gebärfähig zu gelten

14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich einverstanden erklären, Anweisungen für akzeptable Verhütungsmethoden vor der Studie, ab Unterzeichnung der Einwilligung, während der gesamten Studiendauer und für 23 Wochen nach ihrer letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung zu befolgen

    • Die Auswirkungen von HC-7366 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil First-in-Class-, First-in-Human-Wirkstoffe sowie andere in dieser Studie verwendete therapeutische Wirkstoffe als teratogen bekannt sind, müssen sich Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einverstanden erklären, vor Studieneintritt und während der gesamten Studiendauer angemessene Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) anzuwenden. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
    • Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder einen Verdacht auf Schwangerschaft haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
15. Männer, die nicht azoospermisch sind und sexuell aktiv mit WOCBP sind, müssen sich einverstanden erklären, Anweisungen für akzeptable Verhütungsmethoden vor der Studie, ab Unterzeichnung der Einwilligung, während der gesamten Studiendauer und für 31 Wochen nach ihrer letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung zu befolgen
16. Teilnehmer mit Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion müssen eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast unter suppressiver Therapie haben, falls indiziert
17. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Teilnehmer mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind, sind sie teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
18. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnahmeberechtigt sein, sofern sie radiologisch (durch MRT) und klinisch stabil (d.h. ohne Anzeichen von Krankheitsprogress) für mindestens 4 Wochen (28 Tage) durch wiederholte Bildgebung sind (wiederholte Bildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden), ohne Hinweise auf neue oder vergrößerte Hirnmetastasen und ohne Bedarf an Steroidbehandlung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder der Studientherapie. (CT ist akzeptabel, wenn MRT kontraindiziert ist)
19. Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen malignen Erkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes nicht beeinträchtigt, sind für diese Studie teilnahmeberechtigt
20. Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Wirkstoffen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification durchführen lassen. Um für diese Studie teilnahmeberechtigt zu sein, sollten Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein

Ausschlusskriterien

1. Für die Triplet-Kohorte (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Vorherige systemische Behandlung einschließlich neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie einschließlich eines Immun-Checkpoint-Inhibitors oder TKI 2. Für die Doublet-Kohorte (Nivo/HC-7366):
• Mehr als 3 vorherige Linien systemischer Therapie erlaubt
• Hat innerhalb von ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments oder der Studientherapie irgendeine Art von kleinen Molekül-Kinaseinhibitor (einschließlich experimenteller Kinaseinhibitor) erhalten 3. ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:
• Großchirurgie unter Vollnarkose 4. ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:
• Radiochirurgie oder Strahlentherapie
• Kleinchirurgie. (Hinweis: Die Platzierung eines vaskulären Zugangsgeräts wird nicht als Klein- oder Großchirurgie betrachtet)
• Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert 5. Bekannte oder vermutete klinisch signifikante aktive Blutung einschließlich aktiver Hämoptyse 6. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken; oder das Vorliegen einer schlecht kontrollierten gastrointestinalen Störung, die die Absorption des oralen Studienmedikaments signifikant beeinflussen könnte – z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall (definiert als > 4 lockere Stühle pro Tag), Malabsorption oder Darmobstruktion 7. Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch und radiologisch (durch MRT) und klinisch stabil (d.h. ohne Anzeichen von Krankheitsprogress) für mindestens 4 Wochen (28 Tage) durch wiederholte Bildgebung (wiederholte Bildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden), ohne Hinweise auf neue oder vergrößerte Hirnmetastasen und ohne Bedarf an Steroidbehandlung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder der Studientherapie. (CT ist akzeptabel, wenn MRT kontraindiziert ist 8. Jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der protokollindizierten Behandlung erfordert
• In Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung: Probanden dürfen Kortikosteroide mit minimaler systemischer Absorption verwenden (z.B. topisch, okulär, intraartikulär, intranasal und inhalativ) ≤ 10 mg/Tag Prednison oder äquivalent täglich; und physiologische Ersatzdosen systemischer Kortikosteroide ≤ 10 mg/Tag Prednison oder äquivalent täglich (z.B. Hormonersatztherapie benötigt bei Teilnehmern mit Hypophysitis) 9. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung
• Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus; Hypothyreose, die nur Hormonersatz erfordert; Hauterkrankungen wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie, die keine systemische Behandlung erfordern; oder Erkrankungen, von denen der Prüfer nicht erwartet, dass sie in Abwesenheit eines externen Auslösers wiederkehren, dürfen teilnehmen 10. Bekannte psychiatrische Erkrankung, soziale Umstände oder andere medizinische Erkrankung, die nach vernünftigem Ermessen des Prüfers das Risiko der Studienteilnahme inakzeptabel erhöht; oder das Verständnis oder die Erteilung der Einwilligung nach Aufklärung oder die erwartete Einhaltung und Interpretation geplanter Besuche, des Behandlungsschemas, von Labortests und anderer Studienanforderungen verhindert 11. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, weil HC-7366 ein neuartiger, First-in-Class-Wirkstoff mit potenziell teratogenen oder abortiven Wirkungen ist. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen aufgrund der Behandlung der Mutter mit HC-7366 besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit HC-7366 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten 12. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-infizierte Teilnehmer unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie teilnahmeberechtigt 13. Teilnehmer, die andere experimentelle Wirkstoffe erhalten