Un Estudio de Fase 1b de HC-7366, un Agonista de ISR con Inmunoterapia en Cáncer de Riñón (SHARK)

Criterios de elegibilidad

1. Capacidad para comprender y disposición a firmar un documento de consentimiento informado por escrito
2. Hombres o mujeres ≥ 18 años de edad
3. Diagnóstico confirmado de CCR de células claras
4. CCR metastásico en estadio IV según el Comité Estadounidense Conjunto del Cáncer
5. Cohorte triple (IO/IO): No se permite terapia sistémica previa para CCR avanzado ni terapia adyuvante previa.
6. Cohorte doble: El participante debe haber progresado con al menos un régimen doble basado en PD1 (IO/IO o IO/TKI). Se permite terapia adyuvante previa y cuenta como una línea de terapia sistémica.
7. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1

8. Al menos una lesión medible según RECIST 1.1

   • Una lesión tumoral situada en un área previamente irradiada se considera una lesión medible/objetivo solo si se ha documentado progresión de la enfermedad posterior en la lesión

9. Tiene CCR confirmado por patología. Se debe enviar tejido adicional si está disponible para correlaciones. Se prefieren bloques de tejido fijado en formol e incluido en parafina a las muestras en portaobjetos. Los detalles sobre el envío de tejido tumoral se pueden encontrar en el Manual de Procedimientos de Laboratorio.
10. Dispuesto y capaz de someterse a gammagrafías óseas y cerebrales al inicio y continuar con las gammagrafías si son positivas en el cribado.

11. Función orgánica adecuada dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento indicado por el protocolo, incluyendo:

    • Glóbulos blancos (GB) ≥ 2.000 /μL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000 /μL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 /μL
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9.0 g/dL en las 4 semanas previas. Se permiten transfusiones de sangre para alcanzar este nivel.
    • Creatinina sérica ≤ límite superior normal (LSN), o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mL/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Bilirrubina total ≤ LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total < 3.0 mg/dL)
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN
12. Las mujeres no deben estar amamantando mientras toman el fármaco del estudio y hasta cinco meses después de la última dosis del fármaco del estudio

13. Las mujeres con potencial de gestación (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas previas a recibir la primera dosis del tratamiento indicado por el protocolo

    • "Mujeres con potencial de gestación" (WOCBP) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o no es posmenopáusica
    • La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas
    • Si se considera el estado menopáusico para evaluar el potencial de gestación, las mujeres < 62 años deben tener un nivel documentado de hormona folículo estimulante (FSH) sérica dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas, para ser consideradas posmenopáusicas y sin potencial de gestación

14. Las mujeres con potencial de gestación (WOCBP) deben aceptar seguir instrucciones para anticoncepción aceptable antes del estudio y desde el momento de firmar el consentimiento, durante la duración de la participación en el estudio y durante 23 semanas después de su última dosis del tratamiento indicado por el protocolo

    • Los efectos de HC-7366 en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque los agentes de primera clase, primeros en humanos, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, se sabe que son teratógenos, las mujeres con potencial de gestación y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo, Política Institucional del MD Anderson # CLN1114).
    • Los métodos aprobados de control de natalidad son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja postvasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida. No participar en actividad sexual durante la duración total del estudio y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de retirada no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.
15. Los hombres no azoospérmicos que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir instrucciones para anticoncepción aceptable antes del estudio y desde el momento de firmar el consentimiento, durante la duración de la participación en el estudio, y durante 31 semanas después de su última dosis del tratamiento indicado por el protocolo
16. Participantes con evidencia de infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado
17. Participantes con antecedentes de infección por virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para participantes con infección por VHC que están actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable
18. Participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden ser elegibles siempre que sean radiológicamente (por RMN) y clínicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión de la enfermedad) durante al menos 4 semanas (28 días) por imágenes repetidas (las imágenes repetidas deben realizarse durante el cribado del estudio), sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento, y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o terapia del estudio. (La TC es aceptable si la RMN está contraindicada)
19. Participantes con una malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este estudio
20. Participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación clínica del riesgo de función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegible para este estudio, los participantes deben ser clase 2B o mejor

Criterios de exclusión

1. Para la Cohorte Triple (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Tratamiento sistémico previo incluyendo terapia neoadyuvante o adyuvante incluyendo un inhibidor de punto de control inmunitario o TKI 2. Para la Cohorte Doble (Nivo/HC-7366):
• Se permiten más de 3 líneas previas de terapia sistémica
• Ha recibido cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluyendo inhibidor de quinasa en investigación) ≤ 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio o terapia del estudio 3. ≤ 28 días antes de la primera dosis del tratamiento indicado por el protocolo:
• Cirugía mayor que requiera anestesia general 4. ≤ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento indicado por el protocolo:
• Radiocirugía o radioterapia
• Cirugía menor. (Nota: La colocación de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía menor o mayor)
• Infección activa que requiera tratamiento sistémico 5. Sangrado activo clínicamente significativo conocido o sospechado incluyendo hemoptisis activa 6. Incapacidad para tragar medicación oral; o presencia de un trastorno gastrointestinal mal controlado que podría afectar significativamente la absorción del fármaco oral del estudio - p. ej. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica (definida como > 4 deposiciones líquidas por día), malabsorción u obstrucción intestinal 7. Metástasis del sistema nervioso central (SNC), a menos que sean asintomáticas y radiológicamente (por RMN) y clínicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión de la enfermedad) durante al menos 4 semanas (28 días) por imágenes repetidas (las imágenes repetidas deben realizarse durante el cribado del estudio), sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento, y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o terapia del estudio. (La TC es aceptable si la RMN está contraindicada) 8. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente diario) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a iniciar el tratamiento indicado por el protocolo
• En ausencia de enfermedad autoinmune activa: Se permite a los sujetos el uso de corticosteroides con absorción sistémica mínima (p. ej. tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados) ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente diario; y dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente diario (p. ej. terapia de reemplazo hormonal necesaria en participantes con hipofisitis) 9. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada
• Se permite inscribir a sujetos con diabetes mellitus tipo I; hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal; trastornos cutáneos como vitíligo, psoriasis o alopecia que no requieran tratamiento sistémico; o condiciones que no se espera por el investigador que recurran en ausencia de un desencadenante externo 10. Condición psiquiátrica conocida, circunstancia social u otra condición médica razonablemente juzgada por el investigador para aumentar inaceptablemente el riesgo de participación en el estudio; o para prohibir la comprensión o prestación de consentimiento informado o el cumplimiento anticipado y la interpretación de las visitas programadas, el horario de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio 11. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque HC-7366 es un agente novedoso de molécula pequeña de primera clase con potencial de efectos teratógenos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con HC-7366, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre es tratada con HC-7366. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio 12. Los participantes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este estudio 13. Participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación