Fáze 1b studie HC-7366, agonisty ISR s imunoterapií u karcinomu ledvin (SHARK)

Kritéria způsobilosti

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
3. Potvrzená diagnóza světlobuněčného RCC
4. Metastatické RCC stadia IV podle American Joint Committee on Cancer
5. Tripletová kohorta (IO/IO): Žádná předchozí systémová léčba pokročilého RCC nebo předchozí adjuvantní terapie je povolena.
6. Dvojitá kohorta: Účastník musí mít progresi na alespoň jednom režimu založeném na PD1 (IO/IO nebo IO/TKI). Předchozí adjuvantní terapie je povolena a počítá se jako jedna linie systémové terapie.
7. Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

8. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1

   • Nádorová léze v dříve ozářené oblasti je považována za měřitelnou/cílovou lézi pouze tehdy, pokud byla v lézi následně dokumentována progrese onemocnění

9. Patologií potvrzené RCC. Pokud je k dispozici, měla by být předložena další tkáň pro korelativní studie. Formalinem fixované parafínové tkáňové bloky jsou upřednostňovány před sklíčky. Podrobnosti týkající se odesílání nádorové tkáně naleznete v Manuálu laboratorních postupů.
10. Ochota a schopnost podstoupit kostní a mozkové skeny výchozí a pokračovat v provádění skenů, pokud byly pozitivní při screeningu.

11. Dostatečná funkce orgánů do 28 dnů před první dávkou léčby podle protokolu, včetně:

    • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2 000/µL
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/µL
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL v předchozích 4 týdnech. K dosažení této hodnoty jsou povoleny krevní transfuze.
    • Koncentrace kreatininu v séru ≤ horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 mL/min (podle vzorce Cockcroft-Gault)
    • Celkový bilirubin ≤ ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, které musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN
12. Ženy nesmí kojit během užívání studijního léku a až po dobu pěti měsíců po poslední dávce studijního léku

13. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči do 24 hodin před podáním první dávky léčby podle protokolu

    • „Žena v reprodukčním věku“ (WOCBP) je definována jako jakákoli žena, která prodělala menarché, která neprodělala chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální
    • Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců amenorey u ženy nad 45 let věku při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin
    • Pokud je menopauzální stav posuzován za účelem vyhodnocení reprodukční schopnosti, ženy < 62 let věku musí mít dokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru v referenčním rozmezí laboratoře pro postmenopauzální ženy, aby byly považovány za postmenopauzální a nikoli za ženy v reprodukčním věku

14. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí souhlasit s dodržováním pokynů pro přijatelné antikoncepční metody před studií a od okamžiku podpisu souhlasu po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 23 týdnů po poslední dávce léčby podle protokolu

    • Účinky HC-7366 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože látky první ve třídě, první u lidí, jakož i další terapeutické látky používané v této studii jsou známy jako teratogenní, ženy v reprodukčním věku a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání účasti ve studii. (Odkaz na zásadu hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
    • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantovatelné nebo injekční antikoncepční prostředky a kondomy plus spermicid. Nezapojování se do sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vylučování léku je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner se účastní této studie, měla by o tom neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.
15. Muži, kteří nejsou azoospermní a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro přijatelné antikoncepční metody před studií a od okamžiku podpisu souhlasu po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 31 týdnů po poslední dávce léčby podle protokolu
16. Účastníci s důkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž HBV při potlačující terapii, pokud je indikována
17. Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) museli být léčeni a vyléčeni. Pro účastníky s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
18. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami mohou být způsobilí za předpokladu, že jsou radiologicky (MRI) a klinicky stabilní (tj. bez známek progrese onemocnění) po dobu alespoň 4 týdnů (28 dnů) opakovaným zobrazením (opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), bez důkazu nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijního léku nebo studijní terapie. (CT je přijatelné, pokud je MRI kontraindikováno)
19. Účastníci s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba neinterferuje s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovaného režimu, jsou pro tuto studii způsobilí
20. Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické posouzení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byl účastník způsobilý pro tuto studii, měl by být třídy 2B nebo lepší

Vylučovací kritéria

1. Pro tripletovou kohortu (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Předchozí systémová léčba včetně neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie včetně inhibitoru imunitní checkpoint nebo TKI 2. Pro dvojitou kohortu (Nivo/HC-7366):
• Povoleno více než 3 předchozí linie systémové terapie
• Dostal jakýkoli typ malého molekulového inhibitoru kinázy (včetně vyšetřovaného inhibitoru kinázy) ≤ 2 týdny před zahájením podávání studijního léku nebo studijní terapie 3. ≤ 28 dnů před první dávkou léčby podle protokolu:
• Velký chirurgický výkon vyžadující celkovou anestezii 4. ≤ 14 dnů před první dávkou léčby podle protokolu:
• Radiochirurgie nebo radioterapie
• Menší chirurgický výkon. (Poznámka: Zavedení cévního přístupového zařízení se nepovažuje za menší ani velký chirurgický výkon)
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu 5. Známé nebo podezření na klinicky významné aktivní krvácení včetně aktivní hemoptýzy 6. Neschopnost polykat perorální léky; nebo přítomnost špatně kontrolované gastrointestinální poruchy, která by mohla významně ovlivnit absorpci perorálního studijního léku – např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem (definovaný jako > 4 řídké stolice denně), malabsorpce nebo obstrukce střev 7. Metastázy centrálního nervového systému (CNS), pokud nejsou asymptomatické a radiologicky (MRI) a klinicky stabilní (tj. bez známek progrese onemocnění) po dobu alespoň 4 týdnů (28 dnů) opakovaným zobrazením (opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), bez důkazu nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijního léku nebo studijní terapie. (CT je přijatelné, pokud je MRI kontraindikováno) 8. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů před zahájením léčby podle protokolu
• Při absenci aktivního autoimunitního onemocnění: Subjektům je povoleno užívání kortikosteroidů s minimální systémovou absorpcí (např. topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních) ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent denně; a fyziologických náhradních dávek systémových kortikosteroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent denně (např. hormonální substituční terapie potřebná u účastníků s hypofyzitidou) 9. Aktivní, známé nebo podezření na autoimunitní onemocnění
• Subjekty s diabetes mellitus 1. typu; hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci; kožními poruchami, jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie nevyžadující systémovou léčbu; nebo stavy, u kterých vyšetřovatel neočekává recidivu v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, jsou povoleny k zařazení 10. Známý psychiatrický stav, sociální okolnost nebo jiný zdravotní stav, který vyšetřovatel rozumně posoudí jako nepřijatelně zvyšující riziko účasti ve studii; nebo zakazující porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu nebo očekávanou shodu s a interpretaci plánovaných návštěv, léčebného plánu, laboratorních testů a dalších požadavků studie 11. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože HC-7366 je nová, první ve třídě malá molekula s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky HC-7366, kojení by mělo být ukončeno, pokud je matka léčena HC-7366. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii 12. Účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou zátěží do 6 měsíců jsou pro tuto studii způsobilí 13. Účastníci, kteří užívají jakékoli další vyšetřované látky