Badanie fazy 1b HC-7366, agonisty ISR w połączeniu z immunoterapią w raku nerki (SHARK)

Kryteria kwalifikacji

1. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat
3. Potwierdzone rozpoznanie jasnokomórkowego raka nerki (RCC)
4. Metastatyczny rak nerki w stadium IV według American Joint Committee on Cancer
5. Kohorta potrójna (IO/IO): Brak wcześniejszego leczenia systemowego zaawansowanego RCC lub dopuszczalna wcześniejsza terapia adjuwantowa.
6. Kohorta podwójna: Uczestnik musi wykazywać progresję po co najmniej jednym schemacie podwójnym opartym na PD1 (IO/IO lub IO/TKI). Wcześniejsza terapia adjuwantowa jest dopuszczalna i liczy się jako jedna linia leczenia systemowego.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST 1.1

   • Zmiana nowotworowa zlokalizowana w obszarze wcześniej napromieniowanym jest uważana za zmianę mierzalną/celową tylko wtedy, gdy udokumentowano późniejszą progresję choroby w tej zmianie

9. Patologicznie potwierdzony RCC. W miarę dostępności należy przesłać dodatkową tkankę do badań korelacyjnych. Preferowane są bloki tkanki utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie w stosunku do szkiełek. Szczegóły dotyczące przesyłania tkanki nowotworowej znajdują się w Podręczniku Procedur Laboratoryjnych.
10. Gotowość i zdolność do wykonania badań kości i mózgu w punkcie wyjściowym oraz kontynuowania badań w przypadku wyniku pozytywnego podczas badań przesiewowych.

11. Prawidłowa funkcja narządów w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia zgodnego z protokołem, w tym:

    • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2 000/μL
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 000/μL
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μL
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL w ciągu ostatnich 4 tygodni. Dopuszczalne są transfuzje krwi w celu osiągnięcia tego poziomu.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ górna granica normy (ULN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • Całkowita bilirubina ≤ ULN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których całkowita bilirubina musi wynosić < 3,0 mg/dL)
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × ULN
12. Kobiety nie mogą karmić piersią podczas przyjmowania leku badawczego i do pięciu miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego

13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia zgodnego z protokołem

    • „Kobiety w wieku rozrodczym” (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła menarche, nie przeszła sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnej owariektomii) lub nie jest w okresie pomenopauzalnym
    • Menopauza jest definiowana klinicznie jako 12 miesięcy braku miesiączki u kobiety powyżej 45. roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych
    • Jeżeli status menopauzalny jest rozważany w celu oceny potencjału rozrodczego, kobiety < 62 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy w zakresie referencyjnym dla kobiet pomenopauzalnych, aby zostać uznane za pomenopauzalne i nie będące w wieku rozrodczym

14. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej antykoncepcji przed badaniem, od momentu podpisania zgody, przez cały czas uczestnictwa w badaniu oraz przez 23 tygodnie po ostatniej dawce leczenia zgodnego z protokołem

    • Wpływ HC-7366 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ środki pierwszej w klasie, pierwsze u ludzi, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda hormonalna lub barierowa kontroli urodzeń; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas uczestnictwa w badaniu. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
    • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń to: antykoncepcja hormonalna (tj. tabletki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, uczestnik/partner po wazektomii, implantowalne lub wstrzykiwalne środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środki plemnikobójcze. Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okresu wypłukiwania leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda wycofania nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
15. Mężczyźni nieazoospermiczni, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej antykoncepcji przed badaniem, od momentu podpisania zgody, przez cały czas uczestnictwa w badaniu oraz przez 31 tygodni po ostatniej dawce leczenia zgodnego z protokołem
16. Uczestnicy z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa HBV w terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane
17. Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, są uprawnieni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
18. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą być uprawnieni, pod warunkiem że są stabilni radiologicznie (w badaniu MRI) i klinicznie (tj. bez dowodów progresji choroby) przez co najmniej 4 tygodnie (28 dni) w powtórnym obrazowaniu (powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych badania), bez dowodów nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu oraz bez konieczności leczenia steroidami przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką leku badawczego lub terapii badawczej. (TK jest dopuszczalne, jeśli MRI jest przeciwwskazane)
19. Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie koliduje z oceną bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, są uprawnieni do udziału w tym badaniu
20. Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć ocenę ryzyka klinicznego funkcji serca przy użyciu Klasyfikacji Funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni być w klasie 2B lub lepszej

Kryteria wykluczenia

1. Dla kohorty potrójnej (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Wcześniejsze leczenie systemowe, w tym terapia neoadjuwantowa lub adjuwantowa, obejmująca inhibitor punktu kontrolnego immunologicznego lub TKI 2. Dla kohorty podwójnej (Nivo/HC-7366):
• Dopuszczalne więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia systemowego
• Otrzymanie jakiegokolwiek rodzaju małocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leku badawczego lub terapii badawczej 3. ≤ 28 dni przed pierwszą dawką leczenia zgodnego z protokołem:
• Duży zabieg chirurgiczny wymagający znieczulenia ogólnego 4. ≤ 14 dni przed pierwszą dawką leczenia zgodnego z protokołem:
• Radiochirurgia lub radioterapia
• Mały zabieg chirurgiczny. (Uwaga: Założenie urządzenia dostępu naczyniowego nie jest uważane za mały ani duży zabieg chirurgiczny)
• Aktywne zakażenie wymagające leczenia systemowego 5. Znane lub podejrzewane klinicznie istotne aktywne krwawienie, w tym aktywna hemoptysis 6. Niezdolność do połykania leków doustnych; lub obecność słabo kontrolowanego zaburzenia żołądkowo-jelitowego, które mogłoby znacząco wpłynąć na wchłanianie doustnego leku badawczego – np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka (zdefiniowana jako > 4 luźne stolce dziennie), złe wchłanianie lub niedrożność jelit 7. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że są bezobjawowe i stabilne radiologicznie (w badaniu MRI) i klinicznie (tj. bez dowodów progresji choroby) przez co najmniej 4 tygodnie (28 dni) w powtórnym obrazowaniu (powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych badania), bez dowodów nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu oraz bez konieczności leczenia steroidami przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką leku badawczego lub terapii badawczej. (TK jest dopuszczalne, jeśli MRI jest przeciwwskazane 8. Każdy stan wymagający leczenia systemowego kortykosteroidami (> 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent dziennie) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem
• W przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej: Uczestnikom dopuszcza się stosowanie kortykosteroidów o minimalnym wchłanianiu systemowym (np. miejscowych, ocznych, dostawowych, donosowych i wziewnych) ≤ 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent dziennie; oraz fizjologiczne dawki zastępcze kortykosteroidów systemowych ≤ 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent dziennie (np. terapia zastępcza hormonów potrzebna u uczestników z zapaleniem przysadki) 9. Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna
• Uczestnicy z cukrzycą typu 1; niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie terapii zastępczej hormonów; zaburzenia skóry, takie jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie nie wymagające leczenia systemowego; lub stany, które według oceny badacza nie nawrócą przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, są dopuszczeni do rejestracji 10. Znany stan psychiatryczny, okoliczności społeczne lub inne schorzenie medyczne, które według rozsądnego osądu badacza niedopuszczalnie zwiększa ryzyko udziału w badaniu; lub uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody lub przewidywaną zgodność z zaplanowanymi wizytami, harmonogramem leczenia, badaniami laboratoryjnymi i innymi wymaganiami badania oraz ich interpretację 11. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ HC-7366 jest nową, pierwszą w klasie małą cząsteczką o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt wtórnie do leczenia matki HC-7366, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona HC-7366. Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu 12. Uczestnicy zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) na skutecznej terapii antyretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy są uprawnieni do udziału w tym badaniu 13. Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze