Une étude de phase 1b du HC-7366, un agoniste de l'ISR avec immunothérapie dans le cancer du rein (SHARK)

Critères d'éligibilité

1. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit
2. Homme ou femme âgé(e) de ≥ 18 ans
3. Diagnostic confirmé de carcinome rénal à cellules claires (CRCC)
4. CRCC métastatique de stade IV selon l'American Joint Committee on Cancer
5. Cohorte Triplet (IO/IO) : Aucun traitement systémique antérieur pour CRCC avancé ou traitement adjuvant antérieur autorisé.
6. Cohorte Doublet : Le participant doit avoir progressé sous au moins un régime doublet à base de PD1 (IO/IO ou IO/TKI). Un traitement adjuvant antérieur est autorisé et compte comme une ligne de traitement systémique.
7. État général (selon l'Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG) de 0 ou 1

8. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1

   • Une lésion tumorale située dans une zone précédemment irradiée est considérée comme une lésion mesurable/cible uniquement si une progression de la maladie a été documentée ultérieurement dans cette lésion

9. CRCC confirmé par anatomo-pathologie. Un tissu supplémentaire doit être soumis si disponible pour les analyses corrélatives. Les blocs de tissu fixés au formol et inclus en paraffine sont préférés aux lames. Les détails concernant la soumission des tissus tumoraux se trouvent dans le Manuel des Procédures de Laboratoire.
10. Volonté et capacité à subir des scintigraphies osseuses et cérébrales au départ et à continuer à effectuer ces examens si positifs au dépistage.

11. Fonction organique adéquate dans les 28 jours précédant la première dose du traitement indiqué par le protocole, incluant :

    • Leucocytes (globules blancs) ≥ 2 000/μL
    • Numération des neutrophiles absolue (ANC) ≥ 1 000/μL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL
    • Hémoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dL au cours des 4 semaines précédentes. Des transfusions sanguines sont autorisées pour atteindre ce seuil.
    • Créatinine sérique ≤ limite supérieure de la normale (LSN), ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault)
    • Bilirubine totale ≤ LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN
12. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant la prise du médicament à l'étude et jusqu'à cinq mois après la dernière dose du médicament à l'étude

13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant la première dose du traitement indiqué par le protocole

    • « Femme en âge de procréer » (WOCBP) est définie comme toute femme ayant connu la ménarche, n'ayant pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou n'étant pas ménopausée
    • La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques
    • Si le statut ménopausique est considéré pour évaluer le potentiel de procréation, les femmes de < 62 ans doivent avoir un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) documenté dans la plage de référence de laboratoire pour les femmes ménopausées, pour être considérées comme ménopausées et non en âge de procréer

14. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions pour une contraception acceptable avant l'étude et à partir de la signature du consentement, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 23 semaines après leur dernière dose du traitement indiqué par le protocole

    • Les effets du HC-7366 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents de première classe, première administration chez l'homme ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Se référer à la Politique d'Évaluation de la Grossesse, Politique Institutionnelle MD Anderson # CLN1114).
    • Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'étude et la période d'élimination du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contrôle des naissances. Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
15. Les hommes non azoospermiques ayant des rapports sexuels avec des WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour une contraception acceptable avant l'étude et à partir de la signature du consentement, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et pendant 31 semaines après leur dernière dose du traitement indiqué par le protocole
16. Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
17. Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable
18. Les participants ayant des antécédents de métastases cérébrales traitées peuvent être éligibles à condition qu'elles soient stables sur le plan radiologique (par IRM) et clinique (c'est-à-dire sans signe de progression de la maladie) pendant au moins 4 semaines (28 jours) par imagerie répétée (l'imagerie répétée doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude), sans signe de nouvelles métastases cérébrales ou d'agrandissement, et sans nécessité de traitement par stéroïdes pendant au moins 28 jours avant la première dose du médicament ou traitement à l'étude. (La tomodensitométrie est acceptable si l'IRM est contre-indiquée)
19. Les participants ayant une malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'interfère pas avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles à cette étude
20. Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la Classification Fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligible à cette étude, les participants doivent être de classe 2B ou mieux

Critères d'exclusion

1. Pour la Cohorte Triplet (Nivo/Ipi/HC-7366) :

• Traitement systémique antérieur incluant un traitement néoadjuvant ou adjuvant comprenant un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou un TKI

2. Pour la Cohorte Doublet (Nivo/HC-7366) :

• Plus de 3 lignes de traitement systémique antérieur autorisées
• A reçu tout type d'inhibiteur de kinase à petites molécules (y compris un inhibiteur de kinase expérimental) ≤ 2 semaines avant le début du médicament ou traitement à l'étude

3. ≤ 28 jours avant la première dose du traitement indiqué par le protocole :

• Chirurgie majeure nécessitant une anesthésie générale

4. ≤ 14 jours avant la première dose du traitement indiqué par le protocole :

• Radiochirurgie ou radiothérapie
• Chirurgie mineure. (Note : La pose d'un dispositif d'accès vasculaire n'est pas considérée comme une chirurgie mineure ou majeure)
• Infection active nécessitant un traitement systémique

5. Saignement actif cliniquement significatif connu ou suspecté, incluant une hémoptysie active

6. Incapacité à avaler des médicaments par voie orale ; ou présence d'un trouble gastro-intestinal mal contrôlé qui pourrait affecter significativement l'absorption du médicament à l'étude par voie orale - par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, diarrhée chronique (définie comme > 4 selles molles par jour), malabsorption, ou obstruction intestinale

7. Métastases du système nerveux central (SNC), sauf si asymptomatiques et stables sur le plan radiologique (par IRM) et clinique (c'est-à-dire sans signe de progression de la maladie) pendant au moins 4 semaines (28 jours) par imagerie répétée (l'imagerie répétée doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude), sans signe de nouvelles métastases cérébrales ou d'agrandissement, et sans nécessité de traitement par stéroïdes pendant au moins 28 jours avant la première dose du médicament ou traitement à l'étude. (La tomodensitométrie est acceptable si l'IRM est contre-indiquée)

8. Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent quotidien) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'initiation du traitement indiqué par le protocole

• En l'absence de maladie auto-immune active : Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes avec une absorption systémique minimale (par ex. topique, oculaire, intra-articulaire, intranasal et inhalé) ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent quotidien ; et des doses de remplacement physiologique de corticostéroïdes systémiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent quotidien (par ex. traitement hormonal substitutif nécessaire chez les participants atteints d'hypophysite)

9. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée

• Les sujets atteints de diabète sucré de type I ; hypothyroïdie ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif ; troubles cutanés tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie ne nécessitant pas de traitement systémique ; ou conditions dont l'investigateur ne s'attend pas à une récidive en l'absence de déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire

10. Condition psychiatrique, circonstance sociale ou autre condition médicale connue, raisonnablement jugée par l'investigateur comme augmentant inacceptablement le risque de participation à l'étude ; ou interdisant la compréhension ou la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité anticipée et l'interprétation des visites programmées, du calendrier de traitement, des tests de laboratoire et des autres exigences de l'étude

11. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le HC-7366 est un nouvel agent à petites molécules de première classe avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondairement au traitement de la mère avec le HC-7366, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec le HC-7366. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude

12. Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable depuis 6 mois sont éligibles à cette étude

13. Participants recevant tout autre agent expérimental