En fase 1b-undersøgelse af HC-7366, en ISR-agonist med immunterapi ved nyrecancer (SHARK)

Valgbarhedskriterier

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
2. Mand eller kvinde ≥ 18 år
3. Bekræftet diagnose på klar celle NKR (nyrecellekarcinom)
4. Stadie IV metastatisk NKR ifølge American Joint Committee on Cancer
5. Triplet-kohorte (IO/IO): Ingen tidligere systemisk behandling for fremskreden NKR eller tidligere adjuvant behandling tilladt.
6. Dobbelkohorte: Deltageren skal have haft progression på mindst ét PD1-baseret dobbeltregime (IO/IO eller IO/TKI). Tidligere adjuvant behandling er tilladt og tæller som én linje systemisk behandling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1

8. Mindst én målebar læsion som defineret af RECIST 1.1

   • En tumorlæsion placeret i et tidligere bestrålet område betragtes kun som en målebar/mållæsion, hvis efterfølgende sygdomsprogression er dokumenteret i læsionen

9. Har patologibekræftet NKR. Ekstravæv skal indsendes, hvis tilgængeligt, til korrelativ analyse. Formalin-fikserede paraffin-indlejrede vævsblokke foretrækkes frem for objekttemmer. Detaljer vedrørende indsendelse af tumormateriale findes i Laboratorieprocedurmanualen.
10. Villig og i stand til at gennemgå knogle- og hjernescanninger ved baseline og fortsætte med scanninger, hvis positive ved screening.

11. Tilstrækkelig organfunktion inden for 28 dage før første dosis af protokolanvist behandling, inklusive:

    • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2.000 /µL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/µL
    • Blodpladetal ≥ 100.000/µL
    • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL i de foregående 4 uger. Blodtransfusioner er tilladt for at opnå dette.
    • Serumkreatinin ≤ øvre normalgrænse (ULN), eller beregnet kreatinin clearance ≥ 30 mL/min (ifølge Cockcroft-Gault-formlen)
    • Total bilirubin ≤ ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert Syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
12. Kvinder må ikke amme, mens de tager undersøgelsesmedicinen, og i op til fem måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin

13. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller urinsvangerskabstest inden for 24 timer før første dosis af protokolanvist behandling

    • "Kvinder i den fødedygtige alder" (WOCBP) defineres som enhver kvinde, der har oplevet menarche, som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal
    • Menopause defineres klinisk som 12 måneders amenorré hos en kvinde over 45 år i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager
    • Hvis menopausestatus vurderes med henblik på evaluering af fødedygtighed, skal kvinder < 62 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder for at blive betragtet som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder

14. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at følge instruktioner for acceptabel prævention før undersøgelsen og fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke, i hele undersøgelsesperioden og i 23 uger efter deres sidste dosis af protokolanvist behandling

    • Virkningerne af HC-7366 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi first-in-class, first-in-human-midler samt andre terapeutiske midler brugt i denne prøve er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge adækvat prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studieindtræden og i hele undersøgelsesperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
    • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (f.eks. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginalring), Spiralt (IUD), Tubarligatur eller hysterektomi, Deltager/partner post vasektomi, Implantérbare eller injicerbare præventionsmidler, og kondomer plus spermiedræbende middel. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele undersøgelsesperioden og medicinudvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og udtrækningsmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller formoder, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun informere sin behandlende læge omgående.
15. Mænd, der ikke er azoospermiske og som er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktioner for acceptabel prævention før undersøgelsen og fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke, i hele undersøgelsesperioden og i 31 uger efter deres sidste dosis af protokolanvist behandling
16. Deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion skal have en ikke-detecterbar HBV-viralmængde på suppresiv terapi, hvis indikeret
17. Deltagere med en historie for hepatitis C-virus (HCV) infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, der i øjeblikket er under behandling, er de berettigede, hvis de har en ikke-detecterbar HCV-viralmængde
18. Deltagere med tidligere behandlede hjerne metastaser kan være berettigede, forudsat at de er radiologisk (ved MR-scanning) og klinisk stabile (dvs. uden tegn på sygdomsprogression) i mindst 4 uger (28 dage) ved gentagen billeddannelse (gentagen billeddannelse bør udføres under screeningsfasen), uden tegn på nye eller forstørrede hjerne metastaser, og uden behov for steroidbehandling i mindst 28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin eller undersøgelsesterapi. (CT er acceptabelt, hvis MR er kontraindiceret)
19. Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke forstyrrer sikkerheds- eller effektvurderingen af det undersøgte regime, er berettigede til denne undersøgelse
20. Deltagere med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom, eller historie for behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til denne undersøgelse skal deltagerne være klasse 2B eller bedre

Eksklusionskriterier

1. For Triplet-kohorten (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Tidligere systemisk behandling inklusive neoadjuvant eller adjuvant behandling inklusive en immuncheckpoint-hæmmer eller TKI 2. For Dobbelkohorten (Nivo/HC-7366):
• Mere end 3 tidligere linjer af systemisk behandling tilladt
• Har modtaget enhver type lille molekyle kinasehæmmer (inklusive undersøgelsesmæssig kinasehæmmer) ≤ 2 uger før start på undersøgelsesmedicin eller undersøgelsesterapi 3. ≤ 28 dage før første dosis af protokolanvist behandling:
• Stor kirurgi, der kræver generel anæstesi 4. ≤ 14 dage før første dosis af protokolanvist behandling:
• Radiokirurgi eller stråleterapi
• Mindre kirurgi. (Bemærk: Placering af en vaskulær adgangsenhed betragtes ikke som mindre eller stor kirurgi)
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling 5. Kendt eller formodet klinisk signifikant aktiv blødning inklusive aktiv hæmoptyse 6. Manglende evne til at sluge oral medicin; eller tilstedeværelse af en dårligt kontrolleret gastrointestinal lidelse, der kunne påvirke absorptionen af oral undersøgelsesmedicin signifikant - f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis, kronisk diaré (defineret som > 4 løse afføringer pr. dag), malabsorption eller tarmobstruktion 7. Centralnervesystem (CNS) metastase, medmindre asymptomatisk og radiologisk (ved MR-scanning) og klinisk stabil (dvs. uden tegn på sygdomsprogression) i mindst 4 uger (28 dage) ved gentagen billeddannelse (gentagen billeddannelse bør udføres under screeningsfasen), uden tegn på nye eller forstørrede hjerne metastaser, og uden behov for steroidbehandling i mindst 28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin eller undersøgelsesterapi. (CT er acceptabelt, hvis MR er kontraindiceret 8. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller ækvivalent dagligt) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før start på protokolanvist behandling
• I mangel af aktiv autoimmun sygdom: Forsøgspersoner må bruge kortikosteroider med minimal systemisk absorption (f.eks. topisk, okulær, intraartikulær, intranasal og inhalationsbåren) ≤ 10 mg/dag prednison eller ækvivalent dagligt; og fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider ≤ 10 mg/dag prednison eller ækvivalent dagligt (f.eks. hormonerstatningsterapi nødvendig hos deltagere med hypofysitis) 9. Aktiv, kendt eller formodet autoimmun sygdom
• Forsøgspersoner med type I diabetes mellitus; hypothyreose, der kun kræver hormonersætning; hudlidelser som vitiligo, psoriasis eller alopeci, der ikke kræver systemisk behandling; eller tilstande, som undersøgeren ikke forventer vil genopstå i fravær af en ekstern udløser, må deltage 10. Kendt psykisk tilstand, sociale forhold eller anden medicinsk tilstand, som undersøgeren rimeligt vurderer uacceptabelt øger risikoen for studie deltagelse; eller forbyder forståelsen eller givelsen af informeret samtykke eller forventet overholdelse af og fortolkning af planlagte besøg, behandlingsskema, laboratorieprøver og andre studie krav 11. Gravide kvinder er ekskluderet fra denne undersøgelse, fordi HC-7366 er et nyt, first-in-class lille molekyle middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammede spædbørn sekundært til behandling af moderen med HC-7366, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med HC-7366. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler brugt i denne undersøgelse 12. Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere på effektiv antiretroviral terapi med ikke-detecterbar viralmængde inden for 6 måneder er berettigede til denne undersøgelse 13. Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmæssige midler