Um Estudo de Fase 1b de HC-7366, um Agonista de ISR com Imunoterapia no Cancro do Rim (SHARK)

Critérios de Elegibilidade

1. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado escrito
2. Sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
3. Diagnóstico confirmado de carcinoma de células renais de células claras (ccRCC)
4. Carcinoma de células renais (RCC) metastático em estadio IV segundo o American Joint Committee on Cancer
5. Cohorte Tripla (IO/IO): Não é permitida terapia sistémica prévia para RCC avançado, sendo permitida terapia adjuvante prévia.
6. Cohorte Dupla: O participante deve ter progredido após pelo menos um regime duplo baseado em PD1 (IO/IO ou IO/TKI). Terapia adjuvante prévia é permitida e conta como uma linha de terapia sistémica.
7. Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

8. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1

   • Uma lesão tumoral situada numa área previamente irradiada é considerada uma lesão mensurável/alvo apenas se tiver sido documentada progressão subsequente da doença na lesão

9. Ter patologia confirmada de RCC. Tecido extra deve ser submetido se disponível para análises correlativas. Blocos de tecido em parafina fixados em formalina são preferíveis a lâminas. Os detalhes relativos à submissão de tecido tumoral podem ser encontrados no Manual de Procedimentos Laboratoriais.
10. Disposição e capacidade para realizar exames ósseos e cerebrais na linha de base e continuar a realizar exames se positivos no rastreio.

11. Função orgânica adequada dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo, incluindo:

    • Glóbulos brancos (GB) ≥ 2.000/µL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000/µL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9.0 g/dL nas 4 semanas anteriores. São permitidas transfusões de sangue para alcançar este valor.
    • Creatinina sérica ≤ limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Bilirrubina total ≤ LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total < 3.0 mg/dL)
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN
12. As mulheres não devem amamentar durante a toma do fármaco do estudo e até cinco meses após a última dose do fármaco do estudo

13. Mulheres com potencial de engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo nas 24 horas anteriores à receção da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo

    • "Mulheres com potencial de engravidar" (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que tenha experienciado menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou não seja pós-menopáusica
    • Menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorreia numa mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas
    • Se o estado menopáusico for considerado para avaliar o potencial de engravidar, mulheres < 62 anos devem ter um nível sérico documentado de hormona folículo-estimulante (FSH) dentro do intervalo de referência laboratorial para mulheres pós-menopáusicas, para serem consideradas pós-menopáusicas e sem potencial de engravidar

14. Mulheres com potencial de engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir instruções para contraceção aceitável antes do estudo e a partir do momento da assinatura do consentimento, durante a participação no estudo e durante 23 semanas após a última dose do tratamento indicado pelo protocolo

    • Os efeitos do HC-7366 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque agentes pioneiros, primeiros em humanos, bem como outros agentes terapêuticos usados neste ensaio são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres com potencial de engravidar e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consultar a Política de Avaliação da Gravidez MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
    • Os métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (ex. pílulas contracetivas, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueação tubária ou histerectomia, Participante/Parceiro pós-vasectomia, Contracetivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante a totalidade do estudo e do período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, abstinência periódica, método do ritmo e método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante.
15. Homens não azoospérmicos que são sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir instruções para contraceção aceitável antes do estudo e a partir do momento da assinatura do consentimento, durante a participação no estudo e durante 31 semanas após a última dose do tratamento indicado pelo protocolo
16. Participantes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável com terapia supressora, se indicado
17. Participantes com historial de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetetável
18. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem ser elegíveis desde que estejam radiologicamente (por RM) e clinicamente estáveis (ou seja, sem evidência de progressão da doença) durante pelo menos 4 semanas (28 dias) por imagem de repetição (a imagem de repetição deve ser realizada durante o rastreio do estudo), sem evidência de metástases cerebrais novas ou em crescimento, e sem necessidade de tratamento com esteroides durante pelo menos 28 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo ou terapia do estudo. (TC é aceitável se RM for contraindicada)
19. Participantes com uma neoplasia prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não interfira com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este estudo
20. Participantes com historial conhecido ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou historial de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca usando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os participantes devem ser classe 2B ou melhor

Critérios de Exclusão

1. Para a Cohorte Tripla (Nivo/Ipi/HC-7366):

• Tratamento sistémico prévio incluindo terapia neoadjuvante ou adjuvante incluindo um inibidor de checkpoint imunitário ou TKI 2. Para a Cohorte Dupla (Nivo/HC-7366):
• Mais de 3 linhas prévias de terapia sistémica permitidas
• Tem recebido qualquer tipo de inibidor de quinase de pequena molécula (incluindo inibidor de quinase investigacional) ≤ 2 semanas antes do início do fármaco do estudo ou terapia do estudo 3. ≤ 28 dias antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo:
• Cirurgia maior requerendo anestesia geral 4. ≤ 14 dias antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo:
• Radiocirurgia ou radioterapia
• Cirurgia menor. (Nota: Colocação de um dispositivo de acesso vascular não é considerada cirurgia menor ou maior)
• Infeção ativa requerendo tratamento sistémico 5. Hemorragia ativa clinicamente significativa conhecida ou suspeita, incluindo hemoptise ativa 6. Incapacidade de engolir medicação oral; ou presença de um distúrbio gastrointestinal mal controlado que possa afetar significativamente a absorção do fármaco oral do estudo - ex. doença de Crohn, colite ulcerosa, diarreia crónica (definida como > 4 dejeções líquidas por dia), má absorção ou obstrução intestinal 7. Metástase do sistema nervoso central (SNC), exceto se assintomática e radiologicamente (por RM) e clinicamente estável (ou seja, sem evidência de progressão da doença) durante pelo menos 4 semanas (28 dias) por imagem de repetição (a imagem de repetição deve ser realizada durante o rastreio do estudo), sem evidência de metástases cerebrais novas ou em crescimento, e sem necessidade de tratamento com esteroides durante pelo menos 28 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo ou terapia do estudo. (TC é aceitável se RM for contraindicada 8. Qualquer condição requerendo tratamento sistémico com corticosteroides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente diário) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento indicado pelo protocolo
• Na ausência de doença autoimune ativa: É permitido aos indivíduos o uso de corticosteroides com absorção sistémica mínima (ex. tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios) ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente diário; e doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistémicos ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente diário (ex. terapia de reposição hormonal necessária em participantes com hipofisite) 9. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita
• Indivíduos com diabetes mellitus tipo I; hipotiroidismo apenas requerendo reposição hormonal; distúrbios cutâneos como vitiligo, psoríase ou alopecia não requerendo tratamento sistémico; ou condições não esperadas pelo investigador para recidivar na ausência de um gatilho externo são permitidos inscrever-se 10. Condição psiquiátrica conhecida, circunstância social ou outra condição médica razoavelmente julgada pelo investigador para aumentar inaceitavelmente o risco de participação no estudo; ou para proibir a compreensão ou prestação de consentimento informado ou a conformidade antecipada com e interpretação de visitas programadas, esquema de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo 11. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o HC-7366 é um agente de pequena molécula pioneiro, primeiro na sua classe, com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, para eventos adversos em bebés amamentados secundários ao tratamento da mãe com HC-7366, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com HC-7366. Estes riscos potenciais também podem aplicar-se a outros agentes usados neste estudo 12. Participantes infetados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo 13. Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais