生体腎ドナーにおける骨折リスク

* 要約 *

背景: 慢性腎臓病患者は骨折リスクが高いが、生体腎提供者の長期的な骨折リスクは不明である。 以前の提供者を対象とした研究では、副甲状腺ホルモン上昇を含む骨代謝マーカーの変化が示されているが、追跡期間は限られており（≤5年）、骨折転帰は評価されていない。 生体腎提供者の骨折リスクを評価した先行研究は1件のみで、最大17年の追跡期間においてリスク上昇は認められなかった。 3州の連結された行政医療データを活用することで、25年以上の追跡期間で生体腎提供者の骨折リスクを評価し、厳格なマッチング戦略と対照選択により従来の方法論を改善できる。

方法: オンタリオ州、アルバータ州、ブリティッシュコロンビア州の行政医療データベースを用いて、生体腎提供者を対象としたマッチングされた集団ベースの後ろ向きコホート研究を実施する。 各州の連結データベースを使用し、1992年から2024年の間に腎臓を提供した個人を特定し、ベースラインの健康状態と人口統計学的特性が類似したマッチングされた非提供者（1:10）と比較する。 提供者と非提供者は、提供時点で年齢、性別、腎摘出年（非提供者ではシミュレートされた腎摘出）、居住地（都市部または地方）、所得五分位、過去の骨折歴についてマッチングされる。 主要転帰は脆弱性骨折の複合指標とし、股関節、大腿骨、上腕骨、手首/前腕、骨盤の骨折を含む。 二次転帰では、これらの骨折タイプをそれぞれ個別に分析する。 三次転帰分析では、椎体骨折を脆弱性骨折複合転帰の一部として、また独立して検討する。これは、行政医療データにおけるこの骨折タイプの捕捉方法の性質による。 椎体骨折は無症候性であることが多く、画像検査で偶然発見される場合があるため、認識されにくい傾向がある。 プライバシー制約により個人レベルデータの共有ができないため、プライバシー保護手法を用いて3州の結果を統合し、リスクを推定する。

研究転帰: 本研究は、生体腎提供者が、ベースライン健康状態が同等の慎重に選択された非提供者と比較して、脆弱性骨折（股関節、大腿骨、上腕骨、手首/前腕、骨盤骨折の複合と定義）のリスクが増加するかどうかを明らかにすることを目的とする。 二次目的には、提供者および非提供者における骨折のリスク因子の特定、事前指定されたサブグループ内での骨折リスクの評価が含まれる。

* 文献レビュー *

推定糸球体濾過量（eGFR）が15-59 mL/min/1.73 m²と定義される腎機能低下者では、正常腎機能者（eGFR ≥60 mL/min/1.73 m²）と比較して脆弱性骨折リスクが1.5〜3倍高い（Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006）。 生体腎提供者では、提供後10年時点で約40%がeGFR 60-80 mL/min/1.73 m²、10%がeGFR 30-59 mL/min/1.73 m²を示す（Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006）。これは、潜在的な長期的な骨格系への影響が懸念される。

現在までに、生体腎提供者の骨折リスクを検討した研究は2件のみである。 Gargら（2012）によるICES行政データを用いた集団ベースマッチング後ろ向きコホート研究では、ベースラインの健康差を考慮した後、提供者と非提供者の間で骨折リスクに有意差はなく、最大追跡期間は17年であった。 より最近では、Kremersら（2024）が調査ベースのアプローチを用い、平均追跡期間25年後、提供者では全体的な骨折リスクは低いが、マッチング対照と比較して椎体骨折リスクが増加したと報告した。 これらの知見は、生体腎提供と脆弱性骨折の関連が存在する場合、特に提供者の加齢と腎機能がeGFR 60 mL/min/1.73 m²を下回るにつれて、より長い追跡期間で明らかになる可能性を示唆している。 生体腎提供が提供者の生涯にわたって安全であることを確保するためには、延長された追跡期間と改善された方法論による最新の集団ベース分析が必要である。

* 研究設定 *

本研究は、オンタリオ州の医療プライバシー法に基づく指定機関として認定された非営利組織ICES（ices.on.ca）で実施される。 この指定により、ICESは個人の同意なしに健康および人口統計データにアクセスし、医療システムの評価と改善のために使用することができる。 このプロジェクトにおけるデータの使用は、オンタリオ州の個人健康情報保護法（PHIPA）第45条に基づき、研究倫理審査委員会の承認は不要である。

オンタリオ州では、トリリウム・ギフト・オブ・ライフ・ネットワーク（TGLN）、登録者データベース（RPDB）、オンタリオ健康保険制度（OHIP）データベース、カナダ保健情報研究所（CIHI）退院要約データベース（CIHI-DAD）、全国外来医療報告システム（NACRS）、同日手術（SDS）データベースなど、複数の連結行政データベースからデータを取得する。 ほとんどの入院および医師請求データについては、1991年以降の情報が利用可能であるため、1992年7月1日を研究対象者の登録開始日とする。 すべての研究変数についてほぼ完全な捕捉が期待される。 生体腎提供者は主にTGLNを使用して特定し、TGLNデータが利用できない年度についてはCIHI-DADを使用する。

州間の一貫性を確保するため、アルバータ州およびブリティッシュコロンビア州でも同等の行政データベースを使用する。 アルバータ州では、アルバータ腎臓病ネットワーク（AKDN）およびアルバータ・ヘルス・サービス（AHS）を通じてデータにアクセスし、アナリストの割り当ておよびデータの可用性に従う。 生体腎提供者はCIHI-DADを使用して特定する。 人口統計学的特性および生命統計はアルバータ州登録・生命統計データベースから取得し、入院、診断、医療受診に関する情報はCIHI-DAD、NACRS、アルバータ開業医請求データベースから取得する。

ブリティッシュコロンビア州では、Population Data BC（PopDataBC）およびHealthcare Data Platform BC（HDPBC）を通じてデータにアクセスする。 生体腎提供者は、BC Renalを通じてアクセスされる患者記録・転帰管理情報システム（PROMIS）データベースを使用して特定する。 データが利用できない場合は、CIHI-DADを使用して提供者を特定する。 人口統計および生命統計データは、Population Data BCの統合ファイル/中央人口統計データベースから取得する。 入院、診断、医療受診データは、CIHI-DAD、CIHI-NACRS、Population Data BCの医療サービス計画データベースから取得する。

この後ろ向きコホート研究は、既存の行政医療データを使用する。 観察研究のベストプラクティスに従い、研究の説明、設計、統計分析計画は、転帰分析前にClinicalTrials.govで公開登録される。

* 統計分析 *

ベースライン特性: 連続変数は適切に平均（標準偏差）または中央値（四分位範囲[IQR]）で、カテゴリ変数は頻度（パーセンテージ）で提示する。 期待される大規模なコホートサイズとサンプルサイズが統計的検定に与える影響を考慮し、提供者と非提供者のコホート登録時点の特性を、マッチング前後で標準化平均差を用いて比較する。標準化平均差が>0.10の場合、有意な差があるとみなす。 提供者に特異的な特性（例: 腎摘出前の腎機能、提供者と受容者の関係）も、データの可用性に応じて報告する。

観察期間: 参加者は、データの可用性に従い、1992年7月1日から2024年3月31日の間に登録される。 追跡はコホート登録時に開始し、関連する研究転帰（初回イベントまでの時間）、死亡、州からの転出、または観察期間終了（2025年3月31日）のいずれか早い時点で打ち切られる。

主要、二次、三次転帰のリスク評価: 主要分析では、生体腎提供と、股関節、大腿骨、上腕骨、手首/前腕、または骨盤骨折と定義される複合脆弱性骨折による入院リスクとの関連を評価する。 初回の骨折イベントのみを考慮する。 ハザード比（HR）および95%信頼区間（CI）は、マッチングセット内の相関を考慮したロバスト分散推定を用いたCox比例ハザード回帰により推定する。 比例ハザード仮定は、1,000のシミュレーションパターンに基づくKolmogorov型supremum検定で評価する。 比例ハザード仮定が満たされない場合、層別化ログランク検定を使用して統計的有意性を評価し、20年時点での制限付き平均生存時間の差と対応する95% CIを報告する。 この分析アプローチは、各骨折部位を個別に検討する場合（二次転帰: 股関節、大腿骨、上腕骨、手首/前腕、骨盤）および椎体骨折を追加した複合転帰と椎体骨折を個別に検討する場合（三次転帰）について繰り返される。

リスク因子分析: 生体腎提供者および非提供者における骨折リスクに関連する因子を特定するためのリスク因子分析を実施する。 年齢、性別（男性 vs 女性）、居住地の地方性（都市部 vs 地方）、近隣所得五分位（五分位ごとの増加）、提供年（非提供者ではシミュレートされた提供）、コホート登録前5年以内の骨折歴（あり vs なし）を骨折リスクの予測因子として検討する。 関連性はCox比例ハザード回帰モデルを使用して推定し、結果はハザード比と95%信頼区間として報告する。

サブグループ分析: 事前指定されたサブグループ分析を実施し、生体腎提供と骨折リスクの関連が臨床的に関連するサブグループ間で異なるかどうかを評価する。 分析は、コホート登録時年齢（<55歳 vs ≥55歳）、性別（男性 vs 女性）、インデックス期間（1992-2001年、2002-2012年、2013-2023年）で層別化する。 さらに、4つのカテゴリ（若年女性、高齢女性、若年男性、高齢男性）を使用した年齢-性別複合サブグループを検討する。 各サブグループについて、主要分析アプローチと一致するロバスト分散推定を用いたCox比例ハザード回帰により、ハザード比と95%信頼区間を推定する。

オンタリオ州、アルバータ州、ブリティッシュコロンビア州の結果の統合: 統計的検出力と一般化可能性を向上させるため、オンタリオ州、アルバータ州、ブリティッシュコロンビア州の転帰結果を統合する。 個人レベルデータを共有できない多施設研究に対して、プライバシー保護Cox回帰アプローチを使用する（Shu et al., 2020）。 この方法では、各州からの要約レベルの出力を1回転送するだけでよく、プールされた個人レベルデータから得られる結果と同一の結果が得られる。 このアプローチは州固有のベースラインハザードを仮定し、生存および二値転帰に対応し、交絡制御（例: マッチングまたは重み付け）は各州内で実施される。 各州で生成された要約レベルのリスクセットテーブルは、調整サイトに安全に転送され、統合されたハザード比またはリスク比と95%信頼区間が推定される。 プライバシー規制に準拠するため、出版物では5以下のすべてのセルサイズは抑制され（≤5と報告）、すべてのチームメンバーは必要なデータ機密性およびデータ使用契約を遵守する。

追加の事前指定分析（オンタリオ州のみ）: オンタリオ州コホートで、骨の健康に関連する追加の検査および薬剤変数を特徴付けるための補足的な記述的分析を実施する。

(i) 追跡期間中に複数回の骨折を有する個人の数および割合を報告する。

(ii) 骨密度（BMD）検査を検討し、追跡期間中の検査回数の分布を報告する。 これらのデータは検査が実施されたかどうかを反映し、検査結果ではない。

(iii) インデックス時点で年齢≥66歳のサブコホートにおいて、オンタリオ薬剤給付（ODB）データベースを使用して新規の骨粗鬆症関連処方を特定する。インデックス前1年間に関連処方を有する個人を除外し、これらの薬剤の新規使用者を捕捉する。 対象薬剤には、ビスホスホネート、全身性エストロゲン/ラロキシフェン、デノスマブ（2012年2月以降）、処方ビタミンD/カルシウム、テリパラチド（2006年2月以降）が含まれる。

(iv) サブコホートで十分な測定値が利用可能な場合、副甲状腺ホルモン、補正カルシウム、アルカリホスファターゼ、25-ヒドロキシビタミンD、リン酸などの骨代謝マーカーを評価する。 データソースにおける検査データ捕捉の制限により、追跡検査数の完全性に影響が出る可能性がある。