Риск переломов у доноров живой почки

* Резюме *

Предыстория: Лица с хронической болезнью почек имеют повышенный риск переломов, но долгосрочный риск переломов среди живых доноров почки остается неясным. Предыдущие исследования у доноров показали изменения в костных биомаркерах, включая повышенный уровень паратиреоидного гормона; однако наблюдение было ограничено (≤5 лет), и эти исследования не оценивали исходы переломов. Только одно предыдущее исследование оценило риск переломов у живых доноров почки и не обнаружило повышенного риска при наблюдении до 17 лет. Используя связанные административные данные здравоохранения в трех провинциях, мы теперь можем оценить риск переломов у живых доноров почки с наблюдением более 25 лет и улучшить предыдущие методологии за счет строгих стратегий сопоставления и отбора контроля.

Методы: Мы проведем популяционное ретроспективное когортное исследование с сопоставлением живых доноров почки с использованием провинциальных административных баз данных здравоохранения Онтарио, Альберты и Британской Колумбии. Используя связанные базы данных каждой провинции, мы определим лиц, которые пожертвовали почку в период с 1992 по 2024 год, и сравним их с подобранными не-донорами (1:10) со схожим исходным состоянием здоровья и демографическими характеристиками. Доноры и не-доноры будут сопоставлены на момент донорства по возрасту, полу, году нефрэктомии (симулированной нефрэктомии у не-доноров), месту жительства (городское или сельское), квинтилю дохода и предшествующему перелому. Первичным исходом будет составная мера хрупких переломов, включая переломы бедра, бедренной кости, плечевой кости, запястья/предплечья и таза. Вторичные исходы будут включать отдельный анализ каждого из этих типов переломов. В анализе третичного исхода мы изучим переломы позвонков как часть составного исхода хрупких переломов и отдельно, учитывая характер регистрации этого типа перелома в административных данных здравоохранения. Переломы позвонков часто остаются незамеченными, поскольку могут быть бессимптомными и выявляться лишь случайно при визуализации. Мы будем использовать методы, обеспечивающие конфиденциальность, для объединения результатов и оценки рисков по этим трем провинциям, поскольку данные на индивидуальном уровне не могут быть переданы из-за ограничений конфиденциальности.

Исход исследования: Это исследование направлено на определение, имеют ли живые доноры почки повышенный риск хрупких переломов (определяемых как совокупность переломов бедра, бедренной кости, плечевой кости, запястья/предплечья и таза) по сравнению с тщательно отобранными не-донорами со схожим исходным состоянием здоровья. Вторичные цели включают выявление факторов риска переломов как у доноров, так и у не-доноров, а также оценку риска переломов в заранее определенных подгруппах.

* Обзор литературы *

Лица со сниженной функцией почек, определяемой как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 15-59 мл/мин/1,73 м², имеют в 1,5–3 раза более высокий риск хрупких переломов по сравнению с лицами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Среди живых доноров почки примерно у 40% рСКФ составляет 60-80 мл/мин/1,73 м², а у 10% — 30-59 мл/мин/1,73 м² через десять лет после донорства (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), что вызывает опасения относительно потенциальных долгосрочных последствий для скелета.

На сегодняшний день только два исследования изучали риск переломов у живых доноров почки. Популяционное ретроспективное когортное исследование с сопоставлением, проведенное Garg и коллегами (2012) с использованием административных данных ICES, не выявило значимой разницы в риске переломов между донорами и не-донорами после учета исходных различий в состоянии здоровья, с максимальным периодом наблюдения 17 лет. Совсем недавно Kremers и коллеги (2024) использовали опросный подход и сообщили о более низком общем риске переломов среди доноров, но повышенном риске переломов позвонков по сравнению с подобранными контрольными группами после среднего наблюдения в 25 лет. Вместе эти данные позволяют предположить, что если связь между живым донорством почки и хрупкими переломами существует, она может проявиться в более длительные периоды наблюдения, особенно по мере старения доноров и снижения функции почек ниже рСКФ 60 мл/мин/1,73 м². Чтобы обеспечить безопасность живого донорства почки на протяжении всей жизни донора, необходимы обновленные популяционные анализы с расширенным наблюдением и улучшенной методологией.

* Исследовательская среда *

Исследование будет проводиться в ICES (ices.on.ca), некоммерческой организации, признанной в соответствии с законодательством Онтарио о конфиденциальности здравоохранения в качестве предписанного субъекта. Это обозначение позволяет ICES получать доступ и использовать данные о здоровье и демографические данные без индивидуального согласия для целей оценки и улучшения системы здравоохранения. Использование данных в этом проекте подпадает под действие Раздела 45 Закона Онтарио о защите персональной медицинской информации (PHIPA), и оно не требует одобрения Советом по этике исследований.

В Онтарио данные будут получены из нескольких связанных административных баз данных, включая Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), базу данных Ontario Health Insurance Plan (OHIP), а также базы данных Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) и Same Day Surgery (SDS). Для большинства данных о госпитализации и выставлении счетов врачам информация доступна с 1991 года; следовательно, 1 июля 1992 года станет началом периода накопления. Мы ожидаем почти полный охват всех исследуемых переменных. Живые доноры почки будут определяться в основном с использованием TGLN, а CIHI-DAD будет использоваться для идентификации доноров в годы, когда данные TGLN недоступны.

Для обеспечения согласованности между провинциями в Альберте и Британской Колумбии будут использоваться эквивалентные административные базы данных. В Альберте доступ к данным будет осуществляться через Alberta Kidney Disease Network (AKDN) и Alberta Health Services (AHS), в зависимости от назначения аналитика и доступности данных. Живые доноры почки будут определяться с использованием CIHI-DAD. Демографические характеристики и данные о естественном движении населения будут получены из баз данных Alberta Provincial Registry и Vital Statistics, а информация о госпитализациях, диагнозах и обращениях за медицинской помощью будет взята из CIHI-DAD, NACRS и базы данных Alberta Practitioner Claims.

В Британской Колумбии доступ к данным будет осуществляться через Population Data BC (PopDataBC) и Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Живые доноры почки будут определяться с использованием базы данных Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS) через BC Renal. Если данные недоступны, мы будем использовать CIHI-DAD для идентификации доноров. Данные о демографии и естественном движении населения будут получены из Consolidation File/Central Demographics базы данных Population Data BC. Данные о госпитализациях, диагнозах и посещениях медицинских учреждений будут получены из CIHI-DAD, CIHI-NACRS и базы данных Medical Services Plan Population Data BC.

Это ретроспективное когортное исследование будет использовать существующие административные данные здравоохранения. В соответствии с лучшими практиками наблюдательных исследований, описание исследования, дизайн и план статистического анализа будут публично зарегистрированы на ClinicalTrials.gov до анализа исходов.

* Статистический анализ *

Исходные характеристики: Непрерывные переменные будут представлены как среднее (стандартное отклонение) или медиана (межквартильный размах [IQR]), в зависимости от ситуации, а категориальные переменные — как частота (процент). Из-за ожидаемого большого размера когорты и влияния размера выборки на статистическое тестирование, характеристики доноров и не-доноров на момент входа в когорту будут сравниваться до и после сопоставления с использованием стандартизированных средних разностей, где значение >0,10 считается значимо отличающимся. Характеристики, специфичные для доноров, также будут представлены в зависимости от доступности данных (например, функция почек до нефрэктомии и отношение донора к реципиенту).

Период наблюдения: Участники будут набираться в период с 1 июля 1992 года по 31 марта 2024 года, в зависимости от доступности данных. Наблюдение начнется при входе в когорту и будет цензурировано при первом наступлении соответствующего исхода исследования (время до первого события), смерти, эмиграции из провинции или окончании периода наблюдения (31 марта 2025 года).

Оценка риска первичных, вторичных и третичных исходов: Первичный анализ оценит связь между живым донорством почки и риском госпитализации по поводу составного хрупкого перелома, определяемого как перелом бедра, бедренной кости, плечевой кости, запястья/предплечья или таза. Будет учитываться только первое событие перелома. Отношения рисков (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ) будут оценены с использованием регрессии пропорциональных рисков Кокса с надежной оценкой дисперсии для учета корреляции внутри сопоставленных наборов. Предположение пропорциональных рисков будет оцениваться с использованием супремум-теста типа Колмогорова на основе 1000 смоделированных паттернов. Если предположение пропорциональных рисков нарушено, для оценки статистической значимости будет использован стратифицированный лог-ранговый тест, и будут представлены различия в ограниченном среднем времени выживания за 20 лет с соответствующими 95% ДИ. Этот аналитический подход будет повторен для каждого места перелома, исследованного отдельно (вторичные исходы: бедро, бедренная кость, плечевая кость, запястье/предплечье и таз), а также для составного исхода, дополнительно включающего переломы позвонков и отдельно переломы позвонков (третичный исход).

Анализ факторов риска: Анализы факторов риска будут проведены для выявления факторов, связанных с риском переломов среди живых доноров почки и не-доноров. Возраст, пол (мужской vs женский), сельский характер проживания (городской vs сельский), квинтиль дохода района (на каждый квинтиль увеличения), год донорства (симулированное донорство у не-доноров) и анамнез перелома в течение пяти лет до входа в когорту (да vs нет) будут исследованы в качестве предикторов риска переломов. Связи будут оценены с использованием моделей регрессии пропорциональных рисков Кокса, результаты будут представлены как отношения рисков и 95% доверительные интервалы.

Анализ подгрупп: Заранее определенные анализы подгрупп будут проведены для оценки того, варьируется ли связь между живым донорством почки и риском переломов в клинически значимых подгруппах. Анализы будут стратифицированы по возрасту на момент входа в когорту (<55 vs ≥55 лет), полу (мужской vs женский) и индексному периоду (1992-2001, 2002-2012 и 2013-2023). Кроме того, будет исследована комбинированная возрастно-половая подгруппа с использованием четырех категорий (молодые женщины, пожилые женщины, молодые мужчины и пожилые мужчины). Для каждой подгруппы отношения рисков и 95% доверительные интервалы будут оценены с использованием регрессии пропорциональных рисков Кокса с надежной оценкой дисперсии, в соответствии с подходом первичного анализа.

Объединение результатов исходов из Онтарио, Альберты и Британской Колумбии: Для повышения статистической мощности и обобщаемости результаты из Онтарио, Альберты и Британской Колумбии будут объединены для исходов. Мы будем использовать метод регрессии Кокса, обеспечивающий конфиденциальность, для многоцентровых исследований, в которых данные на индивидуальном уровне не могут быть переданы (Shu et al., 2020). Этот метод требует однократной передачи сводных выходных данных из каждой провинции и дает результаты, идентичные полученным из объединенных данных на индивидуальном уровне. Подход предполагает специфичные для провинции базовые риски и учитывает исходы выживаемости и бинарные исходы, с контролем смешения (например, сопоставлением или взвешиванием), проведенным внутри каждой провинции. Сводные таблицы наборов рисков, сгенерированные каждой провинцией, будут безопасно переданы на координирующий сайт для оценки объединенных отношений рисков или рисков с 95% доверительными интервалами. Для соблюдения правил конфиденциальности все размеры ячеек пять или менее будут подавлены (указаны как ≤5) в публикациях, и все члены команды будут соблюдать требуемые соглашения о конфиденциальности и использовании данных.

Дополнительные заранее определенные анализы (только Онтарио): Мы проведем дополнительные описательные анализы в когорте Онтарио для характеристики дополнительных лабораторных и медикаментозных переменных, связанных со здоровьем костей.

(i) Мы представим количество и долю лиц с множественными переломами в течение периода наблюдения.

(ii) Мы изучим тестирование минеральной плотности костной ткани (МПКТ), представив распределение количества тестов в течение периода наблюдения. Эти данные отражают, был ли проведен тест, а не его результаты.

(iii) Среди подкогорты в возрасте ≥66 лет на момент индекса мы будем использовать базу данных Ontario Drug Benefit (ODB) для выявления новых назначений, связанных с остеопорозом, исключая лиц с соответствующими назначениями в год до индекса, чтобы охватить новых пользователей этих лекарств. Интересующие лекарства включают бисфосфонаты, системный эстроген/ралоксифен, деносумаб (после февраля 2012 года), рецептурный витамин D/кальций и терипаратид (после февраля 2006 года).

(iv) Если в подкогорте доступно достаточное количество измерений, мы оценим маркеры костного метаболизма, включая паратиреоидный гормон, скорректированный кальций, щелочную фосфатазу, 25-гидроксивитамин D и фосфат. Ограничения, связанные с регистрацией лабораторных данных в наших источниках данных, могут повлиять на полноту подсчета тестов в ходе наблюдения.