Frakturerisiko hos levende nyredonorer

* Resumé *

Baggrund: Personer med kronisk nyresygdom har en øget risiko for brud, men den langsigtede risiko for brud blandt levende nyredonorer forbliver uklar. Tidligere studier af donorer har vist ændringer i knoglebiomarkører, herunder forhøjede niveauer af parathyroidhormon; opfølgning har dog været begrænset (≤5 år), og disse studier har ikke evalueret brududfald. Kun ét tidligere studie har vurderet risikoen for brud hos levende nyredonorer og fandt ingen øget risiko med op til 17 års opfølgning. Ved at udnytte sammenkædede administrative sundhedsdata på tværs af tre provinser kan vi nu evaluere risikoen for brud hos levende nyredonorer med mere end 25 års opfølgning og forbedre tidligere metodologier gennem omhyggelige matchingsstrategier og kontrolvalg.

Metoder: Vi vil udføre et matchet befolkningsbaseret retrospektivt kohortestudie af levende nyredonorer ved hjælp af provinsielle sundhedsadministrative databaser fra Ontario, Alberta og British Columbia. Ved hjælp af sammenkædede databaser fra hver provins vil vi identificere personer, der har doneret en nyre mellem 1992 og 2024, og sammenligne dem med matchede ikke-donorer (1:10) med lignende baseline-sundhedsstatus og demografiske egenskaber. Donorer og ikke-donorer vil blive matchet på tidspunktet for donationen for alder, køn, år for nefrektomi (simuleret nefrektomi hos ikke-donorer), bopæl (by eller land), indkomstkvintil og tidligere brud. Det primære udfald vil være et sammensat mål for skrøbelighedsbrud, herunder brud på hofte, lårben, overarmsknogle, håndled/underarm og bækken. Sekundære udfald vil omfatte analyse af hver af disse brudtyper separat. I en tertiær udfaldsanalyse vil vi undersøge ryghvirvelbrud både som en del af det sammensatte skrøbelighedsbrududfald og uafhængigt, givet hvordan denne brudtype registreres i sundhedsadministrative data. Ryghvirvelbrud er ofte underkendte, fordi de kan være asymptomatiske og kun identificeres tilfældigt gennem billeddannelse. Vi vil bruge privatlivsbeskyttende metoder til at kombinere resultater og estimere risici på tværs af disse tre provinser, da data på individniveau ikke kan deles på grund af privatlivsbegrænsninger.

Studieudfald: Dette studie har til formål at afgøre, om levende nyredonorer har en øget risiko for skrøbelighedsbrud (defineret som en sammensætning af hofte-, lårbens-, overarms-, håndleds/underarms- og bækkenbrud) sammenlignet med omhyggeligt udvalgte ikke-donorer med sammenlignelig baseline-sundhed. Sekundære mål inkluderer identifikation af risikofaktorer for brud hos både donorer og ikke-donorer og evaluering af brudrisiko inden for foruddefinerede undergrupper.

* Litteraturgennemgang *

Personer med nedsat nyrefunktion, defineret som en estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) på 15-59 mL/min/1,73 m², har en 1,5- til 3-gange højere risiko for skrøbelighedsbrud sammenlignet med dem med normal nyrefunktion (eGFR ≥60 mL/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Blandt levende nyredonorer har cirka 40% en eGFR på 60-80 mL/min/1,73 m² og 10% har en eGFR på 30-59 mL/min/1,73 m² ti år efter donationen (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), hvilket rejser bekymring om potentielle langsigtede skeletkonsekvenser.

Indtil videre har kun to studier undersøgt brudrisiko hos levende nyredonorer. Et befolkningsbaseret matchet retrospektivt kohortestudie af Garg og kolleger (2012), der brugte ICES-administrative data, fandt ingen signifikant forskel i brudrisiko mellem donorer og ikke-donorer efter justering for baseline-sundhedsforskelle, med en maksimal opfølgning på 17 år. For nylig brugte Kremers og kolleger (2024) en spørgeskema-baseret tilgang og rapporterede en lavere samlet brudrisiko blandt donorer, men en øget risiko for ryghvirvelbrud sammenlignet med matchede kontroller efter en gennemsnitlig opfølgning på 25 år. Sammen tyder disse resultater på, at hvis en sammenhæng mellem levende nyredonation og skrøbelighedsbrud findes, kan den komme til syne over længere opfølgningsperioder, især når donorer ældes og nyrefunktionen falder under en eGFR på 60 mL/min/1,73 m². For at sikre, at levende nyredonation forbliver sikkert gennem donorernes levetid, er opdaterede befolkningsbaserede analyser med forlænget opfølgning og forbedret metodologi berettiget.

* Forskningsramme *

Forskningen vil finde sted hos ICES (ices.on.ca), en non-profit organisation anerkendt under Ontarios sundhedsprivatlovgivning som en foreskrevet enhed. Denne betegnelse giver ICES mulighed for at få adgang til og bruge sundheds- og demografiske data uden individuel samtykke med henblik på at evaluere og forbedre sundhedssystemet. Brugen af data i dette projekt falder ind under paragraf 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act (PHIPA), og det kræver ikke godkendelse fra et forskningsetisk udvalg.

I Ontario vil data blive indhentet fra flere sammenkædede administrative databaser, herunder Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), Ontario Health Insurance Plan (OHIP)-databasen og Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) og Same Day Surgery (SDS)-databaser. For de fleste indlæggelses- og lægefaktureringsdata er information tilgængelig fra 1991 og fremefter; derfor vil 1. juli 1992 markere starten på akkumuleringsperioden. Vi forventer næsten fuldstændig registrering for alle studievariabler. Levende nyredonorer vil primært blive identificeret ved hjælp af TGLN, med CIHI-DAD brugt til donoridentifikation i år, hvor TGLN-data ikke er tilgængelige.

For at sikre konsistens på tværs af provinser vil tilsvarende administrative databaser blive brugt i Alberta og British Columbia. I Alberta vil data blive tilgået gennem Alberta Kidney Disease Network (AKDN) og Alberta Health Services (AHS), afhængigt af analytikertildeling og datatilgængelighed. Levende nyredonorer vil blive identificeret ved hjælp af CIHI-DAD. Demografiske egenskaber og vitalstatistik vil blive indhentet fra Alberta Provincial Registry og Vital Statistics-databaser, mens information om hospitalsindlæggelser, diagnoser og sundhedskontakter vil blive trukket fra CIHI-DAD, NACRS og Alberta Practitioner Claims-databasen.

I British Columbia vil data blive tilgået gennem Population Data BC (PopDataBC) og Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Levende nyredonorer vil blive identificeret ved hjælp af Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS)-databasen, tilgået gennem BC Renal. Hvis data ikke er tilgængelige, vil vi bruge CIHI-DAD til at identificere donorer. Demografiske og vitalstatistikdata vil blive hentet fra Population Data BC's Consolidation File/Central Demographics-database. Hospitalsindlæggelser, diagnoser og sundhedsbesøgsdata vil blive indhentet fra CIHI-DAD, CIHI-NACRS og Population Data BC's Medical Services Plan-database.

Dette retrospektive kohortestudie vil bruge eksisterende administrative sundhedsdata. I overensstemmelse med bedste praksis for observationsforskning vil studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analyseplan blive offentligt registreret på ClinicalTrials.gov før udfaldsanalyser.

* Statistisk analyse *

Baseline-egenskaber: Kontinuerte variable vil blive præsenteret som middelværdi (standardafvigelse) eller median (interkvartilområde [IQR]), som passende, og kategoriske variable som frekvens (procentdel). På grund af vores store forventede kohortstørrelse og indflydelsen af prøvestørrelse på statistisk testning, vil egenskaberne for donorer og ikke-donorer på tidspunktet for kohortindtræden blive sammenlignet før og efter matching ved hjælp af standardiserede middelværdiforskelle, hvor en værdi >0,10 betragtes som meningsfuldt forskellig. Egenskaber specifikke for donorerne vil også blive rapporteret afhængigt af datatilgængelighed (f.eks. pre-nefrektomi-nyrefunktion og donorforhold til modtageren).

Observationsperiode: Deltagere vil blive akkumuleret mellem 1. juli 1992 og 31. marts 2024, afhængigt af datatilgængelighed. Opfølgning vil begynde ved kohortindtræden og vil blive censureret ved den tidligste forekomst af det relevante studieudfald (tid til første hændelse), død, udvandring fra provinsen eller slutningen af observationsperioden (31. marts 2025).

Vurdering af risiko for primære, sekundære og tertiære udfald: Den primære analyse vil evaluere sammenhængen mellem levende nyredonation og risikoen for hospitalsindlæggelse for et sammensat skrøbelighedsbrud, defineret som hofte-, lårbens-, overarms-, håndleds/underarms- eller bækkenbrud. Kun det første brudhændelse vil blive betragtet. Hazard ratios (HR'er) og 95% konfidensintervaller (KI'er) vil blive estimeret ved hjælp af Cox proportional hazards-regression med robust variansestimation for at tage højde for korrelation inden for matchede sæt. Den proportionelle hazard-antagelse vil blive evalueret ved hjælp af en Kolmogorov-type supremumtest baseret på 1.000 simulerede mønstre. Hvis den proportionelle hazard-antagelse overtrædes, vil en stratificeret log-rank-test blive brugt til at vurdere statistisk signifikans, og forskelle i begrænset gennemsnitlig overlevelsetid ved 20 år med tilsvarende 95% KI'er vil blive rapporteret. Denne analytiske tilgang vil blive gentaget for hvert brudsted undersøgt separat (sekundære udfald: hofte, lårben, overarmsknogle, håndled/underarm og bækken) og for et sammensat udfald, der yderligere inkluderer ryghvirvelbrud og ryghvirvelbrud separat (tertiært udfald).

Risikofaktoranalyse: Risikofaktoranalyser vil blive udført for at identificere faktorer forbundet med brudrisiko blandt levende nyredonorer og ikke-donorer. Alder, køn (mand vs kvinde), landlig bopæl (by vs land), nabolagsindkomstkvintil (per kvintilstigning), år for donation (simuleret donation hos ikke-donorer) og historie for brud inden for fem år før kohortindtræden (ja vs nej) vil blive undersøgt som prædiktorer for brudrisiko. Sammenhænge vil blive estimeret ved hjælp af Cox proportional hazards-regressionsmodeller, med resultater rapporteret som hazard ratios og 95% konfidensintervaller.

Undergruppeanalyse: Foruddefinerede undergruppeanalyser vil blive udført for at vurdere, om sammenhængen mellem levende nyredonation og brudrisiko varierer på tværs af klinisk relevante undergrupper. Analyser vil blive stratificeret efter alder ved kohortindtræden (<55 vs ≥55 år), køn (mand vs kvinde) og indeksperiode (1992-2001, 2002-2012 og 2013-2023). Derudover vil en kombineret alder-køn-undergruppe blive undersøgt ved hjælp af fire kategorier (yngre kvinder, ældre kvinder, yngre mænd og ældre mænd). For hver undergruppe vil hazard ratios og 95% konfidensintervaller blive estimeret ved hjælp af Cox proportional hazards-regression med robust variansestimation, i overensstemmelse med den primære analyse tilgang.

Kombinering af udfaldsresultater fra Ontario, Alberta og British Columbia: For at forbedre statistisk styrke og generaliserbarhed vil resultater fra Ontario, Alberta og British Columbia blive kombineret for udfaldene. Vi vil bruge en privatlivsbeskyttende Cox-regressionstilgang til flerstedsstudier, hvor individniveau-data ikke kan deles (Shu et al., 2020). Denne metode kræver en enkelt overførsel af resuméniveau-output fra hver provins og giver resultater identiske med dem opnået fra samlede individniveau-data. Tilgangen antager provinsspecifikke baseline-hazard og tilpasser sig overlevelses- og binære udfald, med forvirringskontrol (f.eks. matching eller vægtning) udført inden for hver provins. Resuméniveau-risikosættabeller genereret af hver provins vil blive sikkert overført til koordinationsstedet for at estimere kombinerede hazard- eller risikoforhold med 95% konfidensintervaller. For at overholde privatlivsregler vil alle celle størrelser på fem eller færre blive undertrykt (rapporteret som ≤5) i publikationer, og alle teammedlemmer vil overholde påkrævede datakonfidentialitets- og databrugsaftaler.

Yderligere foruddefinerede analyser (kun Ontario): Vi vil udføre supplerende beskrivende analyser i Ontario-kohorten for at karakterisere yderligere laboratorie- og medicinvariable relateret til knoglesundhed.

(i) Vi vil rapportere antallet og andelen af personer med flere brud under opfølgningen.

(ii) Vi vil undersøge knoglemineraldensitet (BMD)-testning, rapportere fordelingen af antallet af tests under opfølgningen. Disse data afspejler, om en test blev udført, ikke testresultaterne.

(iii) Blandt en subkohorte på ≥66 år ved indeks vil vi bruge Ontario Drug Benefit (ODB)-databasen til at identificere nye receptpligtige lægemidler relateret til osteoporose, eksklusive personer med relevante recepter i året før indeks for at fange nye brugere af disse mediciner. Lægemidler af interesse inkluderer bisfosfonater, systemisk østrogen/raloxifen, denosumab (efter februar 2012), receptpligtigt D-vitamin/kalcium og teriparatid (efter februar 2006).

(iv) Hvis en tilstrækkelig mængde målinger er tilgængelig i en subkohorte, vil vi vurdere knoglemetabolismemarker inklusive parathyroidhormon, korrigeret calcium, alkalisk fosfatase, 25-hydroxyvitamin D og fosfat. Begrænsninger relateret til laboratoriedataindsamling i vores datakilder kan påvirke fuldstændigheden af opfølgnings testtællinger.