Ryzyko złamania u żywych dawców nerek

* Podsumowanie *

Tło: Osoby z przewlekłą chorobą nerek mają zwiększone ryzyko złamań, ale długoterminowe ryzyko złamań wśród żywych dawców nerki pozostaje niejasne. Wcześniejsze badania u dawców wykazały zmiany w biomarkerach kości, w tym podwyższone poziomy hormonu przytarczyc; jednakże okres obserwacji był ograniczony (≤5 lat), a te badania nie oceniały wyników złamań. Tylko jedno wcześniejsze badanie oceniało ryzyko złamań u żywych dawców nerki i nie wykazało zwiększonego ryzyka, z okresem obserwacji do 17 lat. Wykorzystując połączone dane administracyjne opieki zdrowotnej z trzech prowincji, możemy teraz ocenić ryzyko złamań u żywych dawców nerki z ponad 25-letnim okresem obserwacji i ulepszyć wcześniejsze metodologie poprzez rygorystyczne strategie dopasowania i dobór kontroli.

Metody: Przeprowadzimy retrospektywne badanie kohortowe z dopasowaniem populacyjnym żywych dawców nerki, wykorzystując prowincjonalne administracyjne bazy danych opieki zdrowotnej z Ontario, Alberty i Kolumbii Brytyjskiej. Korzystając z połączonych baz danych z każdej prowincji, zidentyfikujemy osoby, które oddały nerkę między 1992 a 2024 rokiem, i porównamy je z dopasowanymi niedawcami (1:10) o podobnym wyjściowym stanie zdrowia i cechach demograficznych. Dawcy i niedawcy będą dopasowani w momencie donacji pod względem wieku, płci, roku nefrektomii (symulowana nefrektomia u niedawców), miejsca zamieszkania (miejskie lub wiejskie), kwintyla dochodów i wcześniejszych złamań. Głównym wynikiem będzie złożona miara złamań niskoenergetycznych, obejmująca złamania biodra, kości udowej, kości ramiennej, nadgarstka/przedramienia i miednicy. Wyniki drugorzędowe będą obejmować analizę każdego z tych typów złamań osobno. W analizie wyników trzeciorzędowych zbadamy złamania kręgów zarówno jako część złożonego wyniku złamań niskoenergetycznych, jak i niezależnie, biorąc pod uwagę sposób rejestracji tego typu złamań w administracyjnych danych zdrowotnych. Złamania kręgów są często nierozpoznawane, ponieważ mogą być bezobjawowe i mogą być wykrywane jedynie przypadkowo w badaniach obrazowych. Wykorzystamy metody ochrony prywatności do połączenia wyników i oszacowania ryzyka w tych trzech prowincjach, ponieważ dane na poziomie indywidualnym nie mogą być udostępnione ze względu na ograniczenia prywatności.

Wynik badania: Niniejsze badanie ma na celu ustalenie, czy żywi dawcy nerki mają zwiększone ryzyko złamań niskoenergetycznych (zdefiniowanych jako złożone złamania biodra, trzonu kości udowej, kości ramiennej, nadgarstka/przedramienia i miednicy) w porównaniu z starannie dobranymi niedawcami o porównywalnym wyjściowym stanie zdrowia. Cele drugorzędowe obejmują identyfikację czynników ryzyka złamań zarówno u dawców, jak i niedawców oraz ocenę ryzyka złamań w ramach wcześniej określonych podgrup.

* Przegląd literatury *

Osoby z obniżoną funkcją nerek, zdefiniowaną jako szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) 15-59 ml/min/1,73 m², mają 1,5- do 3-krotnie wyższe ryzyko złamań niskoenergetycznych w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) (Dooley i in., 2008; Dukas i in., 2005; Ensrud i in., 2007; Fried i in., 2007; Nickolas i in., 2006). Wśród żywych dawców nerki około 40% ma eGFR 60-80 ml/min/1,73 m², a 10% ma eGFR 30-59 ml/min/1,73 m² dziesięć lat po donacji (Garg i in., 2006; Ibrahim i in., 2006), co budzi obawy dotyczące potencjalnych długoterminowych konsekwencji dla szkieletu.

Do tej pory tylko dwa badania badały ryzyko złamań u żywych dawców nerki. Badanie kohortowe z dopasowaniem populacyjnym autorstwa Garga i współpracowników (2012), wykorzystujące dane administracyjne ICES, nie wykazało istotnej różnicy w ryzyku złamań między dawcami a niedawcami po uwzględnieniu różnic w wyjściowym stanie zdrowia, z maksymalnym okresem obserwacji wynoszącym 17 lat. Bardziej niedawno Kremers i współpracownicy (2024) wykorzystali podejście oparte na ankietach i zgłosili niższe ogólne ryzyko złamań wśród dawców, ale zwiększone ryzyko złamań kręgów w porównaniu z dopasowanymi kontrolami po średnim okresie obserwacji wynoszącym 25 lat. Razem te wyniki sugerują, że jeśli istnieje związek między żywym dawstwem nerki a złamaniami niskoenergetycznymi, może on pojawić się w dłuższych okresach obserwacji, szczególnie gdy dawcy się starzeją, a funkcja nerek spada poniżej eGFR 60 ml/min/1,73 m². Aby zapewnić, że żywe dawstwo nerki pozostaje bezpieczne przez całe życie dawcy, konieczne są zaktualizowane analizy populacyjne z wydłużonym okresem obserwacji i ulepszoną metodologią.

* Ustawienia badawcze *

Badanie będzie przeprowadzone w ICES (ices.on.ca), organizacji non-profit uznanej zgodnie z prawem prywatności zdrowotnej Ontario jako podmiot wyznaczony. To oznaczenie pozwala ICES na dostęp i wykorzystanie danych zdrowotnych i demograficznych bez indywidualnej zgody w celu oceny i poprawy systemu zdrowotnego. Wykorzystanie danych w tym projekcie podlega Sekcji 45 Ustawy o Ochronie Informacji o Zdrowiu Osobistym Ontario (PHIPA) i nie wymaga zatwierdzenia przez Komisję Etyki Badań Naukowych.

W Ontario dane będą pozyskiwane z kilku połączonych administracyjnych baz danych, w tym z Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), bazy danych Ontario Health Insurance Plan (OHIP) oraz Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) i baz danych Same Day Surgery (SDS). W przypadku większości danych hospitalizacji i rozliczeń lekarzy informacje są dostępne od 1991 roku; dlatego 1 lipca 1992 roku oznacza początek okresu rekrutacji. Oczekujemy niemal całkowitego uchwycenia wszystkich zmiennych badania. Żywi dawcy nerki będą identyfikowani głównie przy użyciu TGLN, z wykorzystaniem CIHI-DAD do identyfikacji dawców w latach, w których dane TGLN są niedostępne.

Aby zapewnić spójność między prowincjami, równoważne administracyjne bazy danych będą używane w Albercie i Kolumbii Brytyjskiej. W Albercie dane będą dostępne przez Alberta Kidney Disease Network (AKDN) i Alberta Health Services (AHS), zależnie od przydziału analityka i dostępności danych. Żywi dawcy nerki będą identyfikowani przy użyciu CIHI-DAD. Charakterystyki demograficzne i statystyki dotyczące zgonów będą pozyskiwane z baz danych Alberta Provincial Registry i Vital Statistics, natomiast informacje o przyjęciach do szpitala, diagnozach i kontaktach z opieką zdrowotną będą pobierane z CIHI-DAD, NACRS i bazy danych Alberta Practitioner Claims.

W Kolumbii Brytyjskiej dane będą dostępne przez Population Data BC (PopDataBC) i Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Żywi dawcy nerki będą identyfikowani przy użyciu bazy danych Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), dostępnej przez BC Renal. Jeśli dane będą niedostępne, użyjemy CIHI-DAD do identyfikacji dawców. Dane demograficzne i statystyki dotyczące zgonów będą pochodzić z bazy danych Consolidation File/Central Demographics Population Data BC. Dane o przyjęciach do szpitala, diagnozach i wizytach zdrowotnych będą pozyskiwane z CIHI-DAD, CIHI-NACRS i bazy danych Medical Services Plan Population Data BC.

To retrospektywne badanie kohortowe będzie wykorzystywać istniejące administracyjne dane opieki zdrowotnej. Zgodnie z najlepszymi praktykami badań obserwacyjnych, opis badania, projekt i plan analizy statystycznej będą publicznie rejestrowane na ClinicalTrials.gov przed analizą wyników.

* Analiza statystyczna *

Charakterystyki wyjściowe: Zmienne ciągłe będą przedstawiane jako średnia (odchylenie standardowe) lub mediana (zakres międzykwartylowy [IQR]), w zależności od przypadku, a zmienne kategoryczne jako częstość (procent). Ze względu na duży oczekiwany rozmiar kohorty i wpływ wielkości próby na testowanie statystyczne, charakterystyki dawców i niedawców w momencie wejścia do kohorty będą porównywane przed i po dopasowaniu przy użyciu standaryzowanych różnic średnich, gdzie wartość >0,10 jest uważana za znacząco różną. Charakterystyki specyficzne dla dawców również będą raportowane w zależności od dostępności danych (np. funkcja nerek przed nefrektomią i relacja dawcy z biorcą).

Okres obserwacji: Uczestnicy będą rekrutowani między 1 lipca 1992 a 31 marca 2024 roku, zależnie od dostępności danych. Obserwacja rozpocznie się przy wejściu do kohorty i zostanie ocenzurowana przy najwcześniejszym wystąpieniu odpowiedniego wyniku badania (czas do pierwszego zdarzenia), śmierci, emigracji z prowincji lub końca okresu obserwacji (31 marca 2025).

Ocena ryzyka wyników pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych: Analiza pierwszorzędowa oceni związek między żywym dawstwem nerki a ryzykiem hospitalizacji z powodu złożonego złamania niskoenergetycznego, zdefiniowanego jako złamanie biodra, trzonu kości udowej, kości ramiennej, nadgarstka/przedramienia lub miednicy. Będzie brany pod uwagę tylko pierwszy epizod złamania. Wskaźniki hazardu (HR) i 95% przedziały ufności (CI) będą szacowane przy użyciu regresji proporcjonalnych hazardów Coxa z estymacją odporną wariancji, aby uwzględnić korelację w obrębie dopasowanych zestawów. Założenie proporcjonalnych hazardów będzie oceniane przy użyciu testu supremum typu Kołmogorowa opartego na 1000 symulowanych wzorach. Jeśli założenie proporcjonalnych hazardów zostanie naruszone, do oceny istotności statystycznej zostanie użyty stratyfikowany test log-rank, a różnice w ograniczonym średnim czasie przeżycia po 20 latach z odpowiednimi 95% CI zostaną zgłoszone. To podejście analityczne będzie powtórzone dla każdego miejsca złamania badanej osobno (wyniki drugorzędowe: biodro, kość udowa, kość ramienna, nadgarstek/przedramie i miednica) oraz dla złożonego wyniku, który dodatkowo obejmuje złamania kręgów i złamania kręgów osobno (wynik trzeciorzędowy).

Analiza czynników ryzyka: Analizy czynników ryzyka zostaną przeprowadzone w celu zidentyfikowania czynników związanych z ryzykiem złamań wśród żywych dawców nerki i niedawców. Wiek, płeć (mężczyzna vs kobieta), wiejskość zamieszkania (miejskie vs wiejskie), kwintyl dochodów sąsiedztwa (na wzrost kwintyla), rok donacji (symulowana donacja u niedawców) oraz historia złamań w ciągu pięciu lat przed wejściem do kohorty (tak vs nie) będą badane jako predyktory ryzyka złamań. Skojarzenia będą szacowane przy użyciu modeli regresji proporcjonalnych hazardów Coxa, z wynikami zgłaszanymi jako wskaźniki hazardu i 95% przedziały ufności.

Analiza podgrup: Wcześniej określone analizy podgrup zostaną przeprowadzone w celu oceny, czy związek między żywym dawstwem nerki a ryzykiem złamań różni się w klinicznie istotnych podgrupach. Analizy będą stratyfikowane według wieku przy wejściu do kohorty (<55 vs ≥55 lat), płci (mężczyzna vs kobieta) i okresu indeksowego (1992-2001, 2002-2012 i 2013-2023). Dodatkowo zostanie zbadana połączona podgrupa wiek-płeć przy użyciu czterech kategorii (młodsze kobiety, starsze kobiety, młodsi mężczyźni i starsi mężczyźni). Dla każdej podgrupy wskaźniki hazardu i 95% przedziały ufności będą szacowane przy użyciu regresji proporcjonalnych hazardów Coxa z estymacją odporną wariancji, zgodnie z podejściem analizy pierwszorzędowej.

Łączenie wyników z Ontario, Alberty i Kolumbii Brytyjskiej: Aby poprawić moc statystyczną i uogólnialność, wyniki z Ontario, Alberty i Kolumbii Brytyjskiej zostaną połączone dla wyników. Wykorzystamy podejście regresji Coxa chroniące prywatność dla badań wieloośrodkowych, w których dane na poziomie indywidualnym nie mogą być udostępnione (Shu i in., 2020). Ta metoda wymaga jednorazowego transferu zbiorczych wyników z każdej prowincji i daje wyniki identyczne z tymi uzyskanymi z połączonych danych na poziomie indywidualnym. Podejście zakłada specyficzne dla prowincji hazardy wyjściowe i uwzględnia wyniki przeżycia i binarne, z kontrolą zakłóceń (np. dopasowanie lub ważenie) przeprowadzoną w każdej prowincji. Tabele zbiorczych zbiorów ryzyka wygenerowane przez każdą prowincję zostaną bezpiecznie przetransferowane do miejsca koordynującego w celu oszacowania połączonych wskaźników hazardu lub ryzyka z 95% przedziałami ufności. Aby dostosować się do przepisów dotyczących prywatności, wszystkie liczebności komórek wynoszące pięć lub mniej będą pomijane (zgłaszane jako ≤5) w publikacjach, a wszyscy członkowie zespołu będą przestrzegać wymaganych umów dotyczących poufności danych i wykorzystania danych.

Dodatkowe wcześniej określone analizy (tylko Ontario): Przeprowadzimy uzupełniające analizy opisowe w kohorcie Ontario, aby scharakteryzować dodatkowe zmienne laboratoryjne i lekowy związane ze zdrowiem kości.

(i) Zgłosimy liczbę i proporcję osób z wieloma złamaniami podczas obserwacji.

(ii) Zbadamy testy gęstości mineralnej kości (BMD), zgłaszając rozkład liczby testów podczas obserwacji. Te dane odzwierciedlają, czy test został wykonany, a nie wyniki testu.

(iii) Wśród podkohorty w wieku ≥66 lat przy indeksie, użyjemy bazy danych Ontario Drug Benefit (ODB) do identyfikacji nowych recept związanych z osteoporozą, wykluczając osoby z odpowiednimi receptami w roku przed indeksem, aby uchwycić nowych użytkowników tych leków. Leki będące przedmiotem zainteresowania obejmują bisfosfoniany, układowy estrogen/raloksyfen, denosumab (po lutym 2012), recepty na witaminę D/wapń i teriparatyd (po lutym 2006).

(iv) Jeśli w podkohorcie będzie dostępna odpowiednia liczba pomiarów, ocenimy markery metabolizmu kości, w tym hormon przytarczyc, skorygowany wapń, fosfatazę alkaliczną, 25-hydroksywitaminę D i fosforan. Ograniczenia związane z rejestracją danych laboratoryjnych w naszych źródłach danych mogą wpływać na kompletność liczby testów kontrolnych.