Risco de Fratura em Dadores de Rim Vivos

* Resumo *

Antecedentes: Indivíduos com doença renal crónica têm um risco aumentado de fratura, mas o risco de fratura a longo prazo entre dadores de rim vivos permanece pouco claro. Estudos anteriores em dadores mostraram alterações em biomarcadores ósseos, incluindo níveis elevados de hormona paratiroideia; no entanto, o seguimento tem sido limitado (≤5 anos) e estes estudos não avaliaram resultados de fratura. Apenas um estudo anterior avaliou o risco de fratura em dadores de rim vivos e não encontrou risco aumentado, com até 17 anos de seguimento. Aproveitando dados administrativos de saúde ligados em três províncias, podemos agora avaliar o risco de fratura em dadores de rim vivos com mais de 25 anos de seguimento e melhorar as metodologias anteriores através de estratégias de emparelhamento rigorosas e seleção de controlos.

Métodos: Realizaremos um estudo de coorte retrospetivo de base populacional emparelhado de dadores de rim vivos utilizando bases de dados administrativas de saúde provinciais de Ontário, Alberta e Colúmbia Britânica. Utilizando bases de dados ligadas de cada província, identificaremos indivíduos que doaram um rim entre 1992 e 2024 e compará-los-emos com não-dadores emparelhados (1:10) com estado de saúde basal e características demográficas semelhantes. Dadores e não-dadores serão emparelhados no momento da doação por idade, sexo, ano da nefrectomia (nefrectomia simulada em não-dadores), residência (urbana ou rural), quintil de rendimento e fratura prévia. O desfecho primário será uma medida composta de fraturas de fragilidade, incluindo fraturas da anca, fémur, úmero, punho/antebraço e pélvis. Os desfechos secundários envolverão a análise de cada um destes tipos de fratura separadamente. Numa análise de desfecho terciário, examinaremos fraturas vertebrais tanto como parte do desfecho composto de fratura de fragilidade como independentemente, dada a natureza de como este tipo de fratura é captado em dados administrativos de saúde. As fraturas vertebrais são frequentemente sub-reconhecidas porque podem ser assintomáticas e podem apenas ser identificadas incidentalmente através de imagiologia. Utilizaremos métodos de preservação da privacidade para combinar resultados e estimar riscos nestas três províncias, uma vez que dados a nível individual não podem ser partilhados devido a restrições de privacidade.

Resultado do estudo: Este estudo visa determinar se os dadores de rim vivos têm um risco aumentado de fratura de fragilidade (definida como um composto de fraturas da anca, diáfise femoral, humeral, punho/antebraço e pélvicas) comparados com não-dadores cuidadosamente selecionados de saúde basal comparável. Os objetivos secundários incluem identificar fatores de risco para fratura tanto em dadores como em não-dadores e avaliar o risco de fratura dentro de subgrupos pré-especificados.

* Revisão da Literatura *

Indivíduos com função renal reduzida, definida como uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 15-59 mL/min/1,73 m², têm um risco de fraturas de fragilidade 1,5 a 3 vezes maior comparados com aqueles com função renal normal (TFGe ≥60 mL/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Entre dadores de rim vivos, aproximadamente 40% têm uma TFGe de 60-80 mL/min/1,73 m² e 10% têm uma TFGe de 30-59 mL/min/1,73 m² dez anos após a doação (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), levantando preocupação sobre potenciais consequências esqueléticas a longo prazo.

Até à data, apenas dois estudos examinaram o risco de fratura em dadores de rim vivos. Um estudo de coorte retrospetivo emparelhado de base populacional por Garg e colegas (2012), utilizando dados administrativos do ICES, não encontrou diferença significativa no risco de fratura entre dadores e não-dadores após contabilizar diferenças de saúde basal, com um seguimento máximo de 17 anos. Mais recentemente, Kremers e colegas (2024) utilizaram uma abordagem baseada em inquérito e relataram um risco global de fratura mais baixo entre dadores, mas um risco aumentado de fraturas vertebrais comparados com controlos emparelhados após um seguimento médio de 25 anos. Em conjunto, estes achados sugerem que se existir uma associação entre doação de rim viva e fraturas de fragilidade, esta pode emergir ao longo de períodos de seguimento mais longos, particularmente à medida que os dadores envelhecem e a função renal declina abaixo de uma TFGe de 60 mL/min/1,73 m². Para garantir que a doação de rim viva permaneça segura ao longo da vida do dador, análises de base populacional atualizadas com seguimento prolongado e metodologia melhorada são justificadas.

* Contexto da Investigação *

A investigação terá lugar no ICES (ices.on.ca), uma organização sem fins lucrativos reconhecida sob a legislação de privacidade de saúde de Ontário como uma entidade prescrita. Esta designação permite ao ICES aceder e utilizar dados de saúde e demográficos sem consentimento individual para o propósito de avaliar e melhorar o sistema de saúde. A utilização de dados neste projeto enquadra-se na Secção 45 da Lei de Proteção de Informação de Saúde Pessoal de Ontário (PHIPA) e não requer aprovação de um Comité de Ética de Investigação.

Em Ontário, os dados serão obtidos de várias bases de dados administrativas ligadas, incluindo a Rede Trillium Gift of Life (TGLN), a Base de Dados de Pessoas Registadas (RPDB), a base de dados do Plano de Seguro de Saúde de Ontário (OHIP) e a Base de Dados de Resumos de Alta do Instituto Canadiano de Informação em Saúde (CIHI-DAD), o Sistema Nacional de Relatórios de Cuidados Ambulatórios (NACRS) e as bases de dados de Cirurgia de Dia (SDS). Para a maioria dos dados de hospitalização e faturação de médicos, a informação está disponível a partir de 1991 em diante; portanto, 1 de julho de 1992 marcará o início do período de acumulação. Antecipamos uma captura quase completa para todas as variáveis do estudo. Os dadores de rim vivos serão identificados principalmente utilizando a TGLN, com o CIHI-DAD utilizado para identificação de dadores em anos onde os dados da TGLN não estão disponíveis.

Para garantir consistência entre províncias, bases de dados administrativas equivalentes serão utilizadas em Alberta e Colúmbia Britânica. Em Alberta, os dados serão acedidos através da Rede de Doença Renal de Alberta (AKDN) e dos Serviços de Saúde de Alberta (AHS), sujeitos à atribuição de analista e disponibilidade de dados. Dadores de rim vivos serão identificados utilizando o CIHI-DAD. Características demográficas e estatísticas vitais serão obtidas das bases de dados do Registo Provincial de Alberta e Estatísticas Vitais, enquanto informação sobre admissões hospitalares, diagnósticos e contactos com cuidados de saúde será extraída do CIHI-DAD, NACRS e da base de dados de Reclamações de Praticantes de Alberta.

Na Colúmbia Britânica, os dados serão acedidos através da Population Data BC (PopDataBC) e da Plataforma de Dados de Saúde BC (HDPBC). Dadores de rim vivos serão identificados utilizando a base de dados do Sistema de Informação de Gestão de Registos de Doentes e Resultados (PROMIS), acedido através da BC Renal. Se os dados não estiverem disponíveis, utilizaremos o CIHI-DAD para identificar dadores. Dados demográficos e estatísticas vitais serão provenientes da base de dados de Consolidação/Central de Demografia da Population Data BC. Dados de admissões hospitalares, diagnósticos e visitas de saúde serão obtidos do CIHI-DAD, CIHI-NACRS e da base de dados do Plano de Serviços Médicos da Population Data BC.

Este estudo de coorte retrospetivo utilizará dados administrativos de saúde existentes. De acordo com as melhores práticas para investigação observacional, a descrição do estudo, o desenho e o plano de análise estatística serão registados publicamente no ClinicalTrials.gov antes das análises de desfecho.

* Análise Estatística *

Características basais: Variáveis contínuas serão apresentadas como média (desvio padrão) ou mediana (intervalo interquartil [IIQ]), conforme apropriado, e variáveis categóricas como frequência (percentagem). Devido ao grande tamanho de coorte esperado e à influência do tamanho da amostra no teste estatístico, as características de dadores e não-dadores no momento da entrada na coorte serão comparadas antes e após o emparelhamento utilizando diferenças de médias padronizadas, onde um valor >0,10 é considerado significativamente diferente. Características específicas dos dadores também serão relatadas dependendo da disponibilidade de dados (por exemplo, função renal pré-nefrectomia e relação do dador com o recetor).

Período de observação: Os participantes serão acumulados entre 1 de julho de 1992 e 31 de março de 2024, sujeito à disponibilidade de dados. O seguimento começará na entrada na coorte e será censurado na primeira ocorrência do desfecho de estudo relevante (tempo até ao primeiro evento), morte, emigração da província, ou o fim do período de observação (31 de março de 2025).

Avaliação do risco dos desfechos primário, secundário e terciário: A análise primária avaliará a associação entre doação de rim viva e o risco de hospitalização por uma fratura de fragilidade composta, definida como fratura da anca, diáfise femoral, humeral, punho/antebraço ou pélvica. Apenas o primeiro evento de fratura será considerado. Rácios de risco (HRs) e intervalos de confiança a 95% (ICs) serão estimados utilizando regressão de riscos proporcionais de Cox com estimativa de variância robusta para contabilizar correlação dentro de conjuntos emparelhados. O pressuposto de riscos proporcionais será avaliado utilizando um teste de supremo tipo Kolmogorov baseado em 1.000 padrões simulados. Se o pressuposto de riscos proporcionais for violado, um teste log-rank estratificado será utilizado para avaliar significância estatística, e diferenças no tempo de sobrevivência médio restrito aos 20 anos com ICs a 95% correspondentes serão relatadas. Esta abordagem analítica será repetida para cada local de fratura examinado separadamente (desfechos secundários: anca, fémur, úmero, punho/antebraço e pélvis) e para um desfecho composto que adicionalmente inclui fraturas vertebrais e fraturas vertebrais separadamente (desfecho terciário).

Análise de fatores de risco: Análises de fatores de risco serão conduzidas para identificar fatores associados ao risco de fratura entre dadores de rim vivos e não-dadores. Idade, sexo (masculino vs feminino), ruralidade da residência (urbana vs rural), quintil de rendimento do bairro (por aumento de quintil), ano de doação (doação simulada em não-dadores) e história de fratura nos cinco anos anteriores à entrada na coorte (sim vs não) serão examinados como preditores de risco de fratura. As associações serão estimadas utilizando modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox, com resultados relatados como rácios de risco e intervalos de confiança a 95%.

Análise de subgrupo: Análises de subgrupo pré-especificadas serão conduzidas para avaliar se a associação entre doação de rim viva e risco de fratura varia entre subgrupos clinicamente relevantes. As análises serão estratificadas por idade na entrada na coorte (<55 vs ≥55 anos), sexo (masculino vs feminino) e período de índice (1992-2001, 2002-2012 e 2013-2023). Além disso, um subgrupo combinado idade-sexo será examinado utilizando quatro categorias (mulheres mais jovens, mulheres mais velhas, homens mais jovens e homens mais velhos). Para cada subgrupo, rácios de risco e intervalos de confiança a 95% serão estimados utilizando regressão de riscos proporcionais de Cox com estimativa de variância robusta, consistente com a abordagem de análise primária.

Combinação de resultados de Ontário, Alberta e Colúmbia Britânica: Para melhorar o poder estatístico e a generalização, resultados de Ontário, Alberta e Colúmbia Britânica serão combinados para os desfechos. Utilizaremos uma abordagem de regressão de Cox de preservação da privacidade para estudos multi-local em que dados a nível individual não podem ser partilhados (Shu et al., 2020). Este método requer uma única transferência de resultados de nível sumário de cada província e produz resultados idênticos aos obtidos de dados a nível individual agrupados. A abordagem assume riscos basais específicos da província e acomoda desfechos de sobrevivência e binários, com controlo de confusão (por exemplo, emparelhamento ou ponderação) conduzido dentro de cada província. Tabelas de conjuntos de risco de nível sumário geradas por cada província serão transferidas de forma segura para o local coordenador para estimar rácios de risco ou de perigo combinados com intervalos de confiança a 95%. Para cumprir regulamentos de privacidade, todos os tamanhos de célula de cinco ou menos serão suprimidos (relatados como ≤5) em publicações, e todos os membros da equipa aderirão aos acordos de confidencialidade de dados e utilização de dados exigidos.

Análises pré-especificadas adicionais (apenas Ontário): Realizaremos análises descritivas suplementares na coorte de Ontário para caracterizar variáveis laboratoriais e de medicação adicionais relacionadas com a saúde óssea.

(i) Relataremos o número e proporção de indivíduos com múltiplas fraturas durante o seguimento.

(ii) Examinaremos testes de densidade mineral óssea (DMO), relatando a distribuição do número de testes durante o seguimento. Estes dados refletem se um teste foi realizado, não os resultados do teste.

(iii) Entre uma sub-coorte com idade ≥66 anos no índice, utilizaremos a base de dados do Benefício de Medicamentos de Ontário (ODB) para identificar novas prescrições relacionadas com osteoporose, excluindo indivíduos com prescrições relevantes no ano anterior ao índice para captar novos utilizadores destes medicamentos. Medicamentos de interesse incluem bisfosfonatos, estrogénio sistémico/raloxifeno, denosumab (após fevereiro de 2012), vitamina D/cálcio de prescrição e teriparatido (após fevereiro de 2006).

(iv) Se uma quantidade adequada de medições estiver disponível numa sub-coorte, avaliaremos marcadores de metabolismo ósseo incluindo hormona paratiroideia, cálcio corrigido, fosfatase alcalina, 25-hidroxivitamina D e fosfato. Limitações relacionadas com a captura de dados laboratoriais nas nossas fontes de dados podem afetar a completude das contagens de testes de seguimento.