Risque de fracture chez les donneurs de rein vivants

* Résumé *

Contexte : Les personnes atteintes d'une maladie rénale chronique présentent un risque accru de fracture, mais le risque de fracture à long terme chez les donneurs de rein vivants reste incertain. Les études antérieures chez les donneurs ont montré des modifications des biomarqueurs osseux, notamment des taux élevés d'hormone parathyroïdienne ; cependant, le suivi a été limité (≤5 ans) et ces études n'ont pas évalué les résultats de fractures. Une seule étude antérieure a évalué le risque de fracture chez les donneurs de rein vivants et n'a trouvé aucun risque accru, avec un suivi allant jusqu'à 17 ans. En exploitant les données administratives de soins de santé liées dans trois provinces, nous pouvons désormais évaluer le risque de fracture chez les donneurs de rein vivants avec plus de 25 ans de suivi et améliorer les méthodologies antérieures grâce à des stratégies d'appariement rigoureuses et à une sélection rigoureuse des témoins.

Méthodes : Nous mènerons une étude de cohorte rétrospective basée sur la population et appariée des donneurs de rein vivants en utilisant les bases de données administratives de soins de santé provinciales de l'Ontario, de l'Alberta et de la Colombie-Britannique. En utilisant les bases de données liées de chaque province, nous identifierons les personnes qui ont donné un rein entre 1992 et 2024 et les comparerons à des non-donneurs appariés (1:10) ayant un état de santé de base et des caractéristiques démographiques similaires. Les donneurs et les non-donneurs seront appariés au moment du don pour l'âge, le sexe, l'année de néphrectomie (néphrectomie simulée chez les non-donneurs), le lieu de résidence (urbain ou rural), le quintile de revenu et les antécédents de fracture. Le critère de jugement principal sera une mesure composite des fractures de fragilité, comprenant les fractures de la hanche, du fémur, de l'humérus, du poignet/avant-bras et du bassin. Les critères de jugement secondaires impliqueront l'analyse de chacun de ces types de fracture séparément. Dans une analyse tertiaire, nous examinerons les fractures vertébrales à la fois comme faisant partie du critère de jugement composite de fracture de fragilité et indépendamment, étant donné la manière dont ce type de fracture est capturé dans les données administratives de santé. Les fractures vertébrales sont souvent sous-reconnues car elles peuvent être asymptomatiques et ne peuvent être identifiées que de manière fortuite par imagerie. Nous utiliserons des méthodes préservant la confidentialité pour combiner les résultats et estimer les risques dans ces trois provinces, car les données individuelles ne peuvent être partagées en raison de contraintes de confidentialité.

Résultat de l'étude : Cette étude vise à déterminer si les donneurs de rein vivants présentent un risque accru de fracture de fragilité (définie comme un composite de fractures de la hanche, de la diaphyse fémorale, de l'humérus, du poignet/avant-bras et du bassin) par rapport à des non-donneurs soigneusement sélectionnés ayant un état de santé de base comparable. Les objectifs secondaires incluent l'identification des facteurs de risque de fracture chez les donneurs et les non-donneurs et l'évaluation du risque de fracture dans des sous-groupes prédéfinis.

* Revue de la littérature *

Les personnes ayant une fonction rénale réduite, définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 15-59 mL/min/1,73 m², présentent un risque de fractures de fragilité 1,5 à 3 fois plus élevé que celles ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥60 mL/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008 ; Dukas et al., 2005 ; Ensrud et al., 2007 ; Fried et al., 2007 ; Nickolas et al., 2006). Parmi les donneurs de rein vivants, environ 40 % ont un DFGe de 60-80 mL/min/1,73 m² et 10 % ont un DFGe de 30-59 mL/min/1,73 m² dix ans après le don (Garg et al., 2006 ; Ibrahim et al., 2006), ce qui soulève des inquiétudes quant aux conséquences squelettiques potentielles à long terme.

À ce jour, seulement deux études ont examiné le risque de fracture chez les donneurs de rein vivants. Une étude de cohorte rétrospective appariée basée sur la population par Garg et ses collègues (2012), utilisant les données administratives de l'ICES, n'a trouvé aucune différence significative dans le risque de fracture entre les donneurs et les non-donneurs après prise en compte des différences d'état de santé de base, avec un suivi maximal de 17 ans. Plus récemment, Kremers et ses collègues (2024) ont utilisé une approche basée sur des enquêtes et ont rapporté un risque global de fracture plus faible chez les donneurs mais un risque accru de fractures vertébrales par rapport aux témoins appariés après un suivi moyen de 25 ans. Ensemble, ces résultats suggèrent que si une association entre le don de rein vivant et les fractures de fragilité existe, elle pourrait émerger sur des périodes de suivi plus longues, en particulier à mesure que les donneurs vieillissent et que la fonction rénale diminue en dessous d'un DFGe de 60 mL/min/1,73 m². Pour garantir que le don de rein vivant reste sûr tout au long de la vie du donneur, des analyses basées sur la population mises à jour avec un suivi prolongé et une méthodologie améliorée sont justifiées.

* Cadre de recherche *

La recherche se déroulera à l'ICES (ices.on.ca), une organisation à but non lucratif reconnue en vertu de la législation ontarienne sur la confidentialité de la santé comme une entité prescrite. Cette désignation permet à l'ICES d'accéder et d'utiliser les données de santé et démographiques sans consentement individuel dans le but d'évaluer et d'améliorer le système de santé. L'utilisation des données dans ce projet relève de l'article 45 de la Loi sur la protection des renseignements personnels sur la santé de l'Ontario (PHIPA) et ne nécessite pas l'approbation d'un comité d'éthique de la recherche.

En Ontario, les données seront obtenues à partir de plusieurs bases de données administratives liées, notamment le Réseau Trillium pour le don de vie (TGLN), la Base de données des personnes inscrites (RPDB), la base de données du Régime d'assurance-santé de l'Ontario (RAMO) et la Base de données sur les congés des patients de l'Institut canadien d'information sur la santé (CIHI-DAD), le Système national d'information sur les soins ambulatoires (NACRS) et les bases de données de chirurgie d'un jour (SDS). Pour la plupart des données d'hospitalisation et de facturation des médecins, les informations sont disponibles à partir de 1991 ; par conséquent, le 1er juillet 1992 marquera le début de la période d'inclusion. Nous anticipons une capture presque complète pour toutes les variables de l'étude. Les donneurs de rein vivants seront identifiés principalement à l'aide du TGLN, avec le CIHI-DAD utilisé pour l'identification des donneurs dans les années où les données du TGLN ne sont pas disponibles.

Pour assurer la cohérence entre les provinces, des bases de données administratives équivalentes seront utilisées en Alberta et en Colombie-Britannique. En Alberta, les données seront accessibles via le Réseau albertain de la maladie rénale (AKDN) et Alberta Health Services (AHS), sous réserve de l'affectation des analystes et de la disponibilité des données. Les donneurs de rein vivants seront identifiés à l'aide du CIHI-DAD. Les caractéristiques démographiques et les statistiques de l'état civil seront obtenues à partir des bases de données du Registre provincial de l'Alberta et des Statistiques de l'état civil, tandis que les informations sur les hospitalisations, les diagnostics et les contacts avec les soins de santé seront tirées du CIHI-DAD, du NACRS et de la base de données des réclamations des praticiens de l'Alberta.

En Colombie-Britannique, les données seront accessibles via Population Data BC (PopDataBC) et la Plateforme de données sur la santé de la Colombie-Britannique (HDPBC). Les donneurs de rein vivants seront identifiés à l'aide de la base de données du Système d'information sur la gestion des dossiers des patients et des résultats (PROMIS), accessible via BC Renal. Si les données ne sont pas disponibles, nous utiliserons le CIHI-DAD pour identifier les donneurs. Les données démographiques et de l'état civil seront sourcées à partir du Fichier de consolidation / base de données démographiques centrales de Population Data BC. Les données sur les hospitalisations, les diagnostics et les visites de soins de santé seront obtenues à partir du CIHI-DAD, du CIHI-NACRS et de la base de données du Régime de services médicaux de Population Data BC.

Cette étude de cohorte rétrospective utilisera les données administratives de soins de santé existantes. Conformément aux meilleures pratiques pour la recherche observationnelle, la description de l'étude, la conception et le plan d'analyse statistique seront enregistrés publiquement sur ClinicalTrials.gov avant les analyses des résultats.

* Analyse statistique *

Caractéristiques de base : Les variables continues seront présentées sous forme de moyenne (écart type) ou de médiane (intervalle interquartile [IIQ]), selon le cas, et les variables catégorielles sous forme de fréquence (pourcentage). En raison de la taille de cohorte attendue importante et de l'influence de la taille de l'échantillon sur les tests statistiques, les caractéristiques des donneurs et des non-donneurs au moment de l'entrée dans la cohorte seront comparées avant et après l'appariement en utilisant des différences moyennes standardisées, où une valeur >0,10 est considérée comme significativement différente. Les caractéristiques spécifiques aux donneurs seront également rapportées en fonction de la disponibilité des données (par exemple, la fonction rénale pré-néphrectomie et la relation du donneur avec le receveur).

Période d'observation : Les participants seront inclus entre le 1er juillet 1992 et le 31 mars 2024, sous réserve de la disponibilité des données. Le suivi commencera à l'entrée dans la cohorte et sera censuré à la première occurrence du critère de jugement d'étude pertinent (temps jusqu'au premier événement), au décès, à l'émigration de la province ou à la fin de la période d'observation (31 mars 2025).

Évaluation du risque des critères de jugement primaire, secondaire et tertiaire : L'analyse primaire évaluera l'association entre le don de rein vivant et le risque d'hospitalisation pour une fracture de fragilité composite, définie comme une fracture de la hanche, de la diaphyse fémorale, de l'humérus, du poignet/avant-bras ou du bassin. Seul le premier événement de fracture sera pris en compte. Les rapports de risque (HR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC) seront estimés à l'aide d'une régression de Cox à risques proportionnels avec estimation robuste de la variance pour tenir compte de la corrélation au sein des ensembles appariés. L'hypothèse des risques proportionnels sera évaluée à l'aide d'un test de type Kolmogorov basé sur 1 000 modèles simulés. Si l'hypothèse des risques proportionnels est violée, un test de log-rank stratifié sera utilisé pour évaluer la signification statistique, et les différences dans le temps de survie moyen restreint à 20 ans avec les IC à 95 % correspondants seront rapportées. Cette approche analytique sera répétée pour chaque site de fracture examiné séparément (critères de jugement secondaires : hanche, fémur, humérus, poignet/avant-bras et bassin) et pour un critère de jugement composite qui inclut en plus les fractures vertébrales et les fractures vertébrales séparément (critère de jugement tertiaire).

Analyse des facteurs de risque : Des analyses des facteurs de risque seront menées pour identifier les facteurs associés au risque de fracture chez les donneurs de rein vivants et les non-donneurs. L'âge, le sexe (homme vs femme), le caractère rural du lieu de résidence (urbain vs rural), le quintile de revenu du quartier (par augmentation de quintile), l'année du don (don simulé chez les non-donneurs) et les antécédents de fracture dans les cinq ans précédant l'entrée dans la cohorte (oui vs non) seront examinés comme prédicteurs du risque de fracture. Les associations seront estimées à l'aide de modèles de régression de Cox à risques proportionnels, les résultats étant rapportés sous forme de rapports de risque et d'intervalles de confiance à 95 %.

Analyse de sous-groupes : Des analyses de sous-groupes prédéfinis seront menées pour évaluer si l'association entre le don de rein vivant et le risque de fracture varie selon des sous-groupes cliniquement pertinents. Les analyses seront stratifiées par âge à l'entrée dans la cohorte (<55 vs ≥55 ans), sexe (homme vs femme) et période d'indice (1992-2001, 2002-2012 et 2013-2023). De plus, un sous-groupe combiné âge-sexe sera examiné en utilisant quatre catégories (femmes plus jeunes, femmes plus âgées, hommes plus jeunes et hommes plus âgés). Pour chaque sous-groupe, les rapports de risque et les intervalles de confiance à 95 % seront estimés à l'aide d'une régression de Cox à risques proportionnels avec estimation robuste de la variance, cohérente avec l'approche d'analyse primaire.

Combinaison des résultats des critères de jugement de l'Ontario, de l'Alberta et de la Colombie-Britannique : Pour améliorer la puissance statistique et la généralisabilité, les résultats de l'Ontario, de l'Alberta et de la Colombie-Britannique seront combinés pour les critères de jugement. Nous utiliserons une approche de régression de Cox préservant la confidentialité pour les études multisites dans lesquelles les données individuelles ne peuvent être partagées (Shu et al., 2020). Cette méthode nécessite un seul transfert de sorties de niveau résumé de chaque province et produit des résultats identiques à ceux obtenus à partir de données individuelles regroupées. L'approche suppose des risques de base spécifiques à la province et s'adapte aux résultats de survie et binaires, avec un contrôle de la confusion (par exemple, appariement ou pondération) effectué au sein de chaque province. Les tableaux d'ensembles de risque de niveau résumé générés par chaque province seront transférés en toute sécurité au site coordinateur pour estimer les rapports de risque ou de risque combinés avec des intervalles de confiance à 95 %. Pour se conformer aux réglementations sur la confidentialité, toutes les tailles de cellule de cinq ou moins seront supprimées (rapportées comme ≤5) dans les publications, et tous les membres de l'équipe adhéreront aux accords de confidentialité des données et d'utilisation des données requis.

Analyses supplémentaires prédéfinies (Ontario uniquement) : Nous mènerons des analyses descriptives supplémentaires dans la cohorte ontarienne pour caractériser des variables de laboratoire et de médicaments supplémentaires liées à la santé osseuse.

(i) Nous rapporterons le nombre et la proportion d'individus ayant subi plusieurs fractures pendant le suivi.

(ii) Nous examinerons les tests de densité minérale osseuse (DMO), en rapportant la distribution du nombre de tests pendant le suivi. Ces données reflètent si un test a été effectué, et non les résultats du test.

(iii) Parmi une sous-cohorte âgée de ≥66 ans à l'indice, nous utiliserons la base de données des avantages des médicaments de l'Ontario (ODB) pour identifier les nouvelles prescriptions liées à l'ostéoporose, en excluant les personnes ayant des prescriptions pertinentes dans l'année précédant l'indice pour capturer les nouveaux utilisateurs de ces médicaments. Les médicaments d'intérêt comprennent les bisphosphonates, les œstrogènes systémiques/raloxifène, le dénosumab (après février 2012), la vitamine D/calcium sur ordonnance et la tériparatide (après février 2006).

(iv) Si une quantité suffisante de mesures est disponible dans une sous-cohorte, nous évaluerons les marqueurs du métabolisme osseux, y compris l'hormone parathyroïdienne, le calcium corrigé, la phosphatase alcaline, la 25-hydroxyvitamine D et le phosphate. Les limites liées à la capture des données de laboratoire dans nos sources de données peuvent affecter l'exhaustivité des décomptes de tests de suivi.