Fractuurrisico bij Levende Nierdonoren

* Samenvatting *

Achtergrond: Mensen met chronische nierziekte hebben een verhoogd risico op fracturen, maar het langetermijnfractuurrisico bij levende niertransplantatiedonoren blijft onduidelijk. Eerdere studies bij donoren hebben veranderingen in botbiomarkers aangetoond, waaronder verhoogde niveaus van bijschildklierhormoon; de follow-up was echter beperkt (≤5 jaar) en deze studies hebben fractuuruitkomsten niet geëvalueerd. Slechts één eerdere studie heeft het fractuurrisico bij levende niertransplantatiedonoren beoordeeld en vond geen verhoogd risico, met een follow-up tot 17 jaar. Door gekoppelde administratieve gezondheidszorggegevens uit drie provincies te benutten, kunnen we nu het fractuurrisico bij levende niertransplantatiedonoren evalueren met meer dan 25 jaar follow-up en eerdere methodologieën verbeteren door rigoureuze matchingstrategieën en controle-selectie.

Methoden: We zullen een gematchte populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie uitvoeren onder levende niertransplantatiedonoren met behulp van provinciale administratieve gezondheidszorgdatabases uit Ontario, Alberta en British Columbia. Met behulp van gekoppelde databases uit elke provincie zullen we individuen identificeren die tussen 1992 en 2024 een nier hebben gedoneerd en hen vergelijken met gematchte niet-donoren (1:10) met vergelijkbare baselinegezondheid en demografische kenmerken. Donoren en niet-donoren worden gematcht op het moment van donatie voor leeftijd, geslacht, jaar van nefrectomie (gesimuleerde nefrectomie bij niet-donoren), woonplaats (stedelijk of landelijk), inkomenskwintiel en eerdere fractuur. De primaire uitkomst zal een samengestelde maat zijn voor fragiliteitsfracturen, inclusief fracturen van de heup, femur, humerus, pols/onderarm en bekken. Secundaire uitkomsten zullen het afzonderlijk analyseren van elk van deze fractuurtypen omvatten. In een tertiaire uitkomstanalyse zullen we wervelfracturen onderzoeken, zowel als onderdeel van de samengestelde fragiliteitsfractuuruitkomst als onafhankelijk, gezien de aard van hoe dit fractuurtype wordt vastgelegd in administratieve gezondheidsgegevens. Wervelfracturen worden vaak onderkend omdat ze asymptomatisch kunnen zijn en mogelijk alleen incidenteel via beeldvorming worden geïdentificeerd. We zullen privacybeschermende methoden gebruiken om resultaten te combineren en risico's over deze drie provincies te schatten, aangezien individueelniveaugegevens niet gedeeld kunnen worden vanwege privacybeperkingen.

Studie-uitkomst: Deze studie heeft als doel te bepalen of levende niertransplantatiedonoren een verhoogd risico hebben op fragiliteitsfracturen (gedefinieerd als een samenstelling van heup-, femurschacht-, humerus-, pols/onderarm- en bekkenfracturen) vergeleken met zorgvuldig geselecteerde niet-donoren met vergelijkbare baselinegezondheid. Secundaire doelstellingen omvatten het identificeren van risicofactoren voor fracturen bij zowel donoren als niet-donoren en het evalueren van fractuurrisico binnen vooraf gespecificeerde subgroepen.

* Literatuuroverzicht *

Mensen met verminderde nierfunctie, gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van 15-59 mL/min/1,73 m², hebben een 1,5- tot 3-voudig hoger risico op fragiliteitsfracturen vergeleken met mensen met normale nierfunctie (eGFR ≥60 mL/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Onder levende niertransplantatiedonoren heeft ongeveer 40% een eGFR van 60-80 mL/min/1,73 m² en 10% een eGFR van 30-59 mL/min/1,73 m² tien jaar na donatie (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), wat zorgen oproept over mogelijke langetermijn skeletale gevolgen.

Tot op heden hebben slechts twee studies het fractuurrisico bij levende niertransplantatiedonoren onderzocht. Een populatiegebaseerde gematchte retrospectieve cohortstudie door Garg en collega's (2012), met behulp van ICES-administratieve gegevens, vond geen significant verschil in fractuurrisico tussen donoren en niet-donoren na correctie voor baselinegezondheidsverschillen, met een maximale follow-up van 17 jaar. Recenter gebruikten Kremers en collega's (2024) een enquêtegebaseerde aanpak en rapporteerden een lager algemeen fractuurrisico onder donoren maar een verhoogd risico op wervelfracturen vergeleken met gematchte controles na een gemiddelde follow-up van 25 jaar. Samen suggereren deze bevindingen dat als er een associatie bestaat tussen levende nierdonatie en fragiliteitsfracturen, deze zich mogelijk manifesteert over langere follow-upperioden, vooral naarmate donoren ouder worden en de nierfunctie daalt onder een eGFR van 60 mL/min/1,73 m². Om ervoor te zorgen dat levende nierdonatie veilig blijft gedurende de levensduur van de donor, zijn bijgewerkte populatiegebaseerde analyses met langere follow-up en verbeterde methodologie gerechtvaardigd.

* Onderzoeksomgeving *

Het onderzoek zal plaatsvinden bij ICES (ices.on.ca), een non-profitorganisatie erkend onder de gezondheidsprivacywetgeving van Ontario als een voorgeschreven entiteit. Deze aanwijzing stelt ICES in staat gezondheids- en demografische gegevens te gebruiken zonder individuele toestemming voor het doel van evaluatie en verbetering van het gezondheidssysteem. Het gebruik van gegevens in dit project valt onder Sectie 45 van Ontario's Personal Health Information Protection Act (PHIPA) en vereist geen goedkeuring van een onderzoeksethiekcommissie.

In Ontario zullen gegevens worden verkregen uit verschillende gekoppelde administratieve databases, waaronder het Trillium Gift of Life Network (TGLN), de Registered Persons Database (RPDB), de Ontario Health Insurance Plan (OHIP) database, en de Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) en Same Day Surgery (SDS) databases. Voor de meeste ziekenhuisopname- en artsenvergoedingsgegevens is informatie beschikbaar vanaf 1991; daarom zal 1 juli 1992 het begin van de accrualperiode markeren. We verwachten bijna volledige vastlegging van alle studievariabelen. Levende niertransplantatiedonoren zullen primair worden geïdentificeerd met behulp van TGLN, met CIHI-DAD gebruikt voor donoridentificatie in jaren waar TGLN-gegevens niet beschikbaar zijn.

Om consistentie tussen provincies te waarborgen, zullen equivalente administratieve databases worden gebruikt in Alberta en British Columbia. In Alberta zullen gegevens worden benaderd via het Alberta Kidney Disease Network (AKDN) en Alberta Health Services (AHS), afhankelijk van analysttoewijzing en databeschikbaarheid. Levende niertransplantatiedonoren zullen worden geïdentificeerd met behulp van CIHI-DAD. Demografische kenmerken en vitale statistieken zullen worden verkregen uit de Alberta Provincial Registry en Vital Statistics databases, terwijl informatie over ziekenhuisopnames, diagnoses en gezondheidszorgcontacten zal worden ontrokken uit CIHI-DAD, NACRS en de Alberta Practitioner Claims database.

In British Columbia zullen gegevens worden benaderd via Population Data BC (PopDataBC) en het Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Levende niertransplantatiedonoren zullen worden geïdentificeerd met behulp van het Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS) database, benaderd via BC Renal. Als gegevens niet beschikbaar zijn, zullen we CIHI-DAD gebruiken om donoren te identificeren. Demografische en vitale statistiekgegevens zullen worden verkregen uit Population Data BC's Consolidation File/Central Demographics database. Ziekenhuisopnames, diagnoses en gezondheidszorgbezoekgegevens zullen worden verkregen uit CIHI-DAD, CIHI-NACRS en Population Data BC's Medical Services Plan database.

Deze retrospectieve cohortstudie zal gebruikmaken van bestaande administratieve gezondheidszorggegevens. In overeenstemming met best practices voor observationeel onderzoek zullen de studiebeschrijving, het ontwerp en het statistisch analyseplan openbaar worden geregistreerd op ClinicalTrials.gov vóór uitkomstanalyses.

* Statistische analyse *

Baselinekenmerken: Continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde (standaarddeviatie) of mediaan (interkwartielbereik [IQR]), indien passend, en categorische variabelen als frequentie (percentage). Vanwege onze grote verwachte cohortgrootte en de invloed van steekproefomvang op statistische toetsing, zullen de kenmerken van donoren en niet-donoren op het moment van cohorttoetreding worden vergeleken vóór en na matching met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen, waarbij een waarde >0,10 als betekenisvol verschillend wordt beschouwd. Kenmerken specifiek voor de donoren zullen ook worden gerapporteerd afhankelijk van databeschikbaarheid (bijvoorbeeld pre-nefrectomie nierfunctie en donorrelatie tot de ontvanger).

Observatieperiode: Deelnemers worden geaccrueerd tussen 1 juli 1992 en 31 maart 2024, afhankelijk van databeschikbaarheid. Follow-up begint bij cohorttoetreding en wordt gecensureerd bij het vroegste optreden van de relevante studie-uitkomst (tijd tot eerste gebeurtenis), overlijden, emigratie uit de provincie of het einde van de observatieperiode (31 maart 2025).

Beoordeling van risico van de primaire, secundaire en tertiaire uitkomsten: De primaire analyse zal de associatie evalueren tussen levende nierdonatie en het risico op ziekenhuisopname voor een samengestelde fragiliteitsfractuur, gedefinieerd als heup-, femurschacht-, humerus-, pols/onderarm- of bekkenfractuur. Alleen het eerste fractuurgebeurtenis wordt overwogen. Hazard ratio's (HR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) worden geschat met behulp van Cox proportionele hazards regressie met robuuste variantieschatting om rekening te houden met correlatie binnen gematchte sets. De proportionele hazards aanname wordt geëvalueerd met behulp van een Kolmogorov-type supremumtest gebaseerd op 1.000 gesimuleerde patronen. Als de proportionele hazards aanname wordt geschonden, wordt een gestratificeerde log-rank test gebruikt om statistische significantie te beoordelen, en verschillen in beperkte gemiddelde overlevingstijd op 20 jaar met corresponderende 95% BI's worden gerapporteerd. Deze analytische aanpak wordt herhaald voor elke afzonderlijk onderzochte fractuurplaats (secundaire uitkomsten: heup, femur, humerus, pols/onderarm en bekken) en voor een samengestelde uitkomst die bovendien wervelfracturen en wervelfracturen afzonderlijk omvat (tertiaire uitkomst).

Risicofactoranalyse: Risicofactoranalyses zullen worden uitgevoerd om factoren te identificeren geassocieerd met fractuurrisico onder levende niertransplantatiedonoren en niet-donoren. Leeftijd, geslacht (man vs vrouw), ruraliteit van woonplaats (stedelijk vs landelijk), buurtinkomenskwintiel (per kwintiel toename), jaar van donatie (gesimuleerde donatie bij niet-donoren) en voorgeschiedenis van fractuur binnen vijf jaar voor cohorttoetreding (ja vs nee) worden onderzocht als voorspellers van fractuurrisico. Associaties worden geschat met behulp van Cox proportionele hazards regressiemodellen, met resultaten gerapporteerd als hazard ratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Subgroepanalyse: Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd om te beoordelen of de associatie tussen levende nierdonatie en fractuurrisico varieert over klinisch relevante subgroepen. Analyses worden gestratificeerd op leeftijd bij cohorttoetreding (<55 vs ≥55 jaar), geslacht (man vs vrouw) en indexperiode (1992-2001, 2002-2012 en 2013-2023). Daarnaast wordt een gecombineerde leeftijd-geslachtsubgroep onderzocht met vier categorieën (jongere vrouwen, oudere vrouwen, jongere mannen en oudere mannen). Voor elke subgroep worden hazard ratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen geschat met behulp van Cox proportionele hazards regressie met robuuste variantieschatting, consistent met de primaire analyseaanpak.

Combineren van uitkomstresultaten uit Ontario, Alberta en British Columbia: Om statistische kracht en generaliseerbaarheid te verbeteren, worden resultaten uit Ontario, Alberta en British Columbia gecombineerd voor de uitkomsten. We gebruiken een privacybeschermende Cox regressieaanpak voor multistudies waarin individueelniveaugegevens niet gedeeld kunnen worden (Shu et al., 2020). Deze methode vereist een enkele overdracht van samenvattingsniveau-uitvoer van elke provincie en levert resultaten op identiek aan die verkregen uit gepoolde individueelniveaugegevens. De aanpak veronderstelt provinciespecifieke baseline hazards en accommodeert overlevings- en binaire uitkomsten, met confoundercontrole (bijvoorbeeld matching of weging) uitgevoerd binnen elke provincie. Samenvattingsniveau risicosettabellen gegenereerd door elke provincie worden veilig overgedragen naar de coördinerende site om gecombineerde hazard- of risicoratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten. Om te voldoen aan privacyvoorschriften worden alle celgroottes van vijf of minder onderdrukt (gerapporteerd als ≤5) in publicaties, en alle teamleden zullen voldoen aan vereiste gegevensvertrouwelijkheid en gegevensgebruiksovereenkomsten.

Aanvullende vooraf gespecificeerde analyses (alleen Ontario): We zullen aanvullende beschrijvende analyses uitvoeren in het Ontario-cohort om aanvullende laboratorium- en medicatievariabelen gerelateerd aan botgezondheid te karakteriseren.

(i) We rapporteren het aantal en de proportie individuen met meerdere fracturen tijdens follow-up.

(ii) We onderzoeken botmineraaldichtheid (BMD) testen, rapporterend de verdeling van het aantal testen tijdens follow-up. Deze gegevens reflecteren of een test werd uitgevoerd, niet de testresultaten.

(iii) Onder een subcohort van ≥66 jaar bij index, gebruiken we de Ontario Drug Benefit (ODB) database om nieuwe osteoporosegerelateerde voorschriften te identificeren, waarbij individuen met relevante voorschriften in het jaar voor index worden uitgesloten om nieuwe gebruikers van deze medicijnen vast te leggen. Medicijnen van interesse omvatten bisfosfonaten, systemisch oestrogeen/raloxifeen, denosumab (na februari 2012), voorgeschreven vitamine D/calcium en teriparatide (na februari 2006).

(iv) Als een voldoende hoeveelheid metingen beschikbaar is in een subcohort, beoordelen we botmetabolismemarkers inclusief bijschildklierhormoon, gecorrigeerd calcium, alkalische fosfatase, 25-hydroxyvitamine D en fosfaat. Beperkingen gerelateerd aan laboratoriumgegevensvastlegging in onze databronnen kunnen de volledigheid van follow-up testtellingen beïnvloeden.