Frakturbrisk hos levande njurdonatorer

* Sammanfattning *

Bakgrund: Individer med kronisk njursjukdom har en ökad risk för frakturer, men den långsiktiga frakturrisken bland levande njurdonatorer är fortfarande oklar. Tidigare studier på donatorer har visat förändringar i benbiomarkörer, inklusive förhöjda nivåer av parathyreoideahormon; uppföljningen har dock varit begränsad (≤5 år), och dessa studier har inte utvärderat frakturutfall. Endast en tidigare studie har bedömt frakturrisk hos levande njurdonatorer och fann ingen ökad risk, med upp till 17 års uppföljning. Genom att utnyttja länkade administrativa hälso- och sjukvårdsdata över tre provinser kan vi nu utvärdera frakturrisk hos levande njurdonatorer med mer än 25 års uppföljning och förbättra tidigare metodologier genom rigorösa matchningsstrategier och kontrollurval.

Metoder: Vi kommer att genomföra en matchad populationsbaserad retrospektiv kohortstudie av levande njurdonatorer med hjälp av provinsiella administrativa hälso- och sjukvårdsdatabaser från Ontario, Alberta och British Columbia. Med hjälp av länkade databaser från varje provins kommer vi att identifiera individer som har donerat en njure mellan 1992 och 2024 och jämföra dem med matchade ickedonatorer (1:10) med liknande baslinjehälsostatus och demografiska egenskaper. Donatorer och ickedonatorer kommer att matchas vid donationstillfället för ålder, kön, år för nefrektomi (simulerad nefrektomi hos ickedonatorer), bosättning (stad eller landsbygd), inkomstkvintil och tidigare fraktur. Det primära utfallet kommer att vara ett sammansatt mått på frakturer vid minimalt trauma, inklusive frakturer i höft, lårbensskaft, överarmsben, handled/underarm och bäcken. Sekundära utfall kommer att innebära analys av var och en av dessa frakturtyper separat. I en tertiär utfallsanalys kommer vi att undersöka ryggradsfrakturer både som en del av det sammansatta frakturutfallet vid minimalt trauma och oberoende, med hänsyn till hur denna frakturtyp registreras i hälsoadministrativa data. Ryggradsfrakturer är ofta underkända eftersom de kan vara asymptomatiska och endast kan identifieras tillfälligt genom bilddiagnostik. Vi kommer att använda integritetsskyddande metoder för att kombinera resultat och uppskatta risker över dessa tre provinser, eftersom data på individnivå inte kan delas på grund av integritetsbegränsningar.

Studieresultat: Denna studie syftar till att avgöra om levande njurdonatorer har en ökad risk för fraktur vid minimalt trauma (definierad som en sammansättning av höft-, lårbensskaft-, överarmsben-, handled/underarms- och bäckenfrakturer) jämfört med noggrant utvalda ickedonatorer med jämförbar baslinjehälsa. Sekundära mål inkluderar att identifiera riskfaktorer för fraktur hos både donatorer och ickedonatorer samt att utvärdera frakturrisk inom förutbestämda undergrupper.

* Litteraturöversikt *

Individer med nedsatt njurfunktion, definierad som en uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) på 15-59 ml/min/1,73 m², har en 1,5–3 gånger högre risk för frakturer vid minimalt trauma jämfört med de med normal njurfunktion (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Bland levande njurdonatorer har cirka 40 % en eGFR på 60-80 ml/min/1,73 m² och 10 % har en eGFR på 30-59 ml/min/1,73 m² tio år efter donation (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), vilket väcker oro för potentiella långsiktiga skelettkonsekvenser.

Hittills har endast två studier undersökt frakturrisk hos levande njurdonatorer. En populationsbaserad matchad retrospektiv kohortstudie av Garg och kollegor (2012), med ICES administrativa data, fann ingen signifikant skillnad i frakturrisk mellan donatorer och ickedonatorer efter att ha beaktat baslinjehälsoskillnader, med en maximal uppföljning på 17 år. Nyligen använde Kremers och kollegor (2024) en enkätbaserad metod och rapporterade en lägre total frakturrisk bland donatorer men en ökad risk för ryggradsfrakturer jämfört med matchade kontroller efter en genomsnittlig uppföljning på 25 år. Tillsammans tyder dessa fynd på att om en association mellan levande njurdonation och frakturer vid minimalt trauma existerar, kan den framträda över längre uppföljningsperioder, särskilt när donatorer åldras och njurfunktionen sjunker under en eGFR på 60 ml/min/1,73 m². För att säkerställa att levande njurdonation förblir säker under donatorns livstid är uppdaterade populationsbaserade analyser med förlängd uppföljning och förbättrad metodologi motiverade.

* Forskningsmiljö *

Forskningen kommer att äga rum på ICES (ices.on.ca), en ideell organisation erkänd enligt Ontarios hälsointegritetslagstiftning som en föreskriven enhet. Denna beteckning tillåter ICES att komma åt och använda hälsa- och demografidata utan individuellt samtycke i syfte att utvärdera och förbättra hälso- och sjukvårdssystemet. Användningen av data i detta projekt omfattas av avsnitt 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act (PHIPA) och kräver inte godkännande från en forskningsetikkommitté.

I Ontario kommer data att erhållas från flera länkade administrativa databaser, inklusive Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), Ontario Health Insurance Plan (OHIP)-databasen och Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) och Same Day Surgery (SDS)-databaser. För de flesta sjukhusvistelser och läkarfaktureringsdata är information tillgänglig från 1991 och framåt; därför kommer den 1 juli 1992 att markera början av insamlingsperioden. Vi förväntar oss nära komplett inhämtning för alla studievariabler. Levande njurdonatorer kommer att identifieras primärt med TGLN, med CIHI-DAD använd för donatoridentifiering under år då TGLN-data saknas.

För att säkerställa konsekvens över provinser kommer motsvarande administrativa databaser att användas i Alberta och British Columbia. I Alberta kommer data att nås via Alberta Kidney Disease Network (AKDN) och Alberta Health Services (AHS), beroende på analytikeruppdrag och datatillgänglighet. Levande njurdonatorer kommer att identifieras med CIHI-DAD. Demografiska egenskaper och vitalstatistik kommer att erhållas från Alberta Provincial Registry och Vital Statistics-databaser, medan information om sjukhusinläggningar, diagnoser och vårdkontakter kommer att hämtas från CIHI-DAD, NACRS och Alberta Practitioner Claims-databasen.

I British Columbia kommer data att nås via Population Data BC (PopDataBC) och Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Levande njurdonatorer kommer att identifieras med Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS)-databasen, nådd via BC Renal. Om data saknas kommer vi att använda CIHI-DAD för att identifiera donatorer. Demografiska och vitalstatistikdata kommer att hämtas från Population Data BC:s Consolidation File/Central Demographics-databas. Sjukhusinläggningar, diagnoser och vårdbesöksdata kommer att erhållas från CIHI-DAD, CIHI-NACRS och Population Data BC:s Medical Services Plan-databas.

Denna retrospektiva kohortstudie kommer att använda befintliga administrativa hälso- och sjukvårdsdata. I enlighet med bästa praxis för observationsstudier kommer studiebeskrivningen, designen och den statistiska analysplanen att vara offentligt registrerade på ClinicalTrials.gov före utfallsanalyser.

* Statistisk analys *

Baslinjeegenskaper: Kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärde (standardavvikelse) eller median (interkvartilavstånd [IQR]), beroende på lämplighet, och kategoriska variabler som frekvens (procent). På grund av vår stora förväntade kohortstorlek och inverkan av urvalsstorlek på statistisk testning kommer egenskaperna hos donatorer och ickedonatorer vid kohortinträdet att jämföras före och efter matchning med standardiserade medelskillnader, där ett värde >0,10 anses meningsfullt skilt. Egenskaper specifika för donatorerna kommer också att rapporteras beroende på datatillgänglighet (t.ex. pre-nefrektomi njurfunktion och donatorrelation till mottagaren).

Observationsperiod: Deltagare kommer att samlas in mellan den 1 juli 1992 och den 31 mars 2024, beroende på datatillgänglighet. Uppföljning börjar vid kohortinträde och kommer att censureras vid den tidigaste förekomsten av det relevanta studieutfallet (tid till första händelse), död, utvandring från provinsen eller slutet av observationsperioden (31 mars 2025).

Bedömning av risk för primära, sekundära och tertiära utfall: Primäranalysen kommer att utvärdera associationen mellan levande njurdonation och risken för sjukhusinläggning för en sammansatt fraktur vid minimalt trauma, definierad som höft-, lårbensskaft-, överarmsben-, handled/underarms- eller bäckenfraktur. Endast den första frakturhändelsen kommer att beaktas. Hazardkvoter (HR) och 95 % konfidensintervall (KI) kommer att uppskattas med Cox proportional hazards-regression med robust variansuppskattning för att ta hänsyn till korrelation inom matchade set. Proportionalitetsantagandet kommer att utvärderas med ett Kolmogorov-typ supremumtest baserat på 1000 simulerade mönster. Om proportionalitetsantagandet bryts kommer ett stratifierat log-rank-test att användas för att bedöma statistisk signifikans, och skillnader i begränsad medelöverlevnadstid vid 20 år med motsvarande 95 % KI kommer att rapporteras. Denna analytiska metod kommer att upprepas för varje frakturplats som undersöks separat (sekundära utfall: höft, lårbensskaft, överarmsben, handled/underarm och bäcken) och för ett sammansatt utfall som dessutom inkluderar ryggradsfrakturer och ryggradsfrakturer separat (tertiärt utfall).

Riskfaktoranalys: Riskfaktoranalyser kommer att genomföras för att identifiera faktorer associerade med frakturrisk bland levande njurdonatorer och ickedonatorer. Ålder, kön (man kontra kvinna), bosättning (stad kontra landsbygd), grannskapsinkomstkvintil (per kvintilökning), donationsår (simulerad donation hos ickedonatorer) och historia av fraktur inom fem år före kohortinträde (ja kontra nej) kommer att undersökas som prediktorer för frakturrisk. Associationer kommer att uppskattas med Cox proportional hazards-regressionsmodeller, med resultat rapporterade som hazardkvoter och 95 % konfidensintervall.

Undergruppsanalys: Förutbestämda undergruppsanalyser kommer att genomföras för att bedöma om associationen mellan levande njurdonation och frakturrisk varierar över kliniskt relevanta undergrupper. Analyser kommer att stratifieras efter ålder vid kohortinträde (<55 kontra ≥55 år), kön (man kontra kvinna) och indexperiod (1992-2001, 2002-2012 och 2013-2023). Dessutom kommer en kombinerad ålder-kön-undergrupp att undersökas med fyra kategorier (yngre kvinnor, äldre kvinnor, yngre män och äldre män). För varje undergrupp kommer hazardkvoter och 95 % konfidensintervall att uppskattas med Cox proportional hazards-regression med robust variansuppskattning, i enlighet med den primära analysmetoden.

Kombinera utfallsresultat från Ontario, Alberta och British Columbia: För att förbättra statistisk styrka och generaliserbarhet kommer resultat från Ontario, Alberta och British Columbia att kombineras för utfallen. Vi kommer att använda en integritetsskyddande Cox-regressionsmetod för flerplatsstudier där data på individnivå inte kan delas (Shu et al., 2020). Denna metod kräver en enda överföring av sammanfattningsnivåutdata från varje provins och ger resultat identiska med de som erhålls från poolade data på individnivå. Metoden antar provinsspecifika baslinjehazard och anpassar sig till överlevnads- och binära utfall, med förväxlingskontroll (t.ex. matchning eller viktning) genomförd inom varje provins. Sammanfattningsnivå riskuppsättningstabeller genererade av varje provins kommer att överföras säkert till den samordnande platsen för att uppskatta kombinerade hazard- eller riskkvoter med 95 % konfidensintervall. För att följa integritetsföreskrifter kommer alla cellstorlekar på fem eller färre att undertryckas (rapporterade som ≤5) i publikationer, och alla teammedlemmar kommer att följa nödvändiga datakonfidentialitets- och dataanvändningsavtal.

Ytterligare förutbestämda analyser (endast Ontario): Vi kommer att genomföra kompletterande beskrivande analyser i Ontariokohorten för att karakterisera ytterligare laboratorie- och läkemedelsvariabler relaterade till benhälsa.

(i) Vi kommer att rapportera antalet och andelen individer med multipla frakturer under uppföljning.

(ii) Vi kommer att undersöka benmineraldensitetsmätningar (BMD), rapportera fördelningen av antalet tester under uppföljning. Dessa data återspeglar om ett test utfördes, inte testresultaten.

(iii) Bland en underkohort åldrad ≥66 år vid index kommer vi att använda Ontario Drug Benefit (ODB)-databasen för att identifiera nya osteoporosrelaterade recept, exklusive individer med relevanta recept året före index för att fånga nya användare av dessa läkemedel. Läkemedel av intresse inkluderar bisfosfonater, systemisk östrogen/raloxifen, denosumab (efter februari 2012), receptbelagd vitamin D/kalcium och teriparatid (efter februari 2006).

(iv) Om en tillräcklig mängd mätningar är tillgänglig i en underkohort kommer vi att bedöma benomsättningsmarkörer inklusive parathyreoideahormon, korrigerat kalcium, alkalisk fosfatas, 25-hydroxivitamin D och fosfat. Begränsningar relaterade till laboratoriedatainhämtning i våra datakällor kan påverka fullständigheten av uppföljningstestantal.