Bruddrisiko hos levende nyredonorer

* Sammendrag *

Bakgrunn: Personer med kronisk nyresykdom har økt risiko for brudd, men den langsiktige bruddrisikoen blant levende nyredonorer er fortsatt uklar. Tidligere studier av donorer har vist endringer i beinbiomarkører, inkludert økte nivåer av paratyreoideahormon; imidlertid har oppfølgingen vært begrenset (≤5 år), og disse studiene har ikke evaluert bruddutfall. Kun én tidligere studie har vurdert bruddrisiko hos levende nyredonorer og fant ingen økt risiko, med opptil 17 års oppfølging. Ved å utnytte sammenknyttede helseadministrative data på tvers av tre provinser, kan vi nå evaluere bruddrisiko hos levende nyredonorer med mer enn 25 års oppfølging og forbedre tidligere metodologier gjennom strenge matchestrategier og kontrollutvalg.

Metoder: Vi vil gjennomføre en matchet populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie av levende nyredonorer ved å bruke provinsielle helseadministrative databaser fra Ontario, Alberta og British Columbia. Ved å bruke sammenknyttede databaser fra hver provins vil vi identifisere personer som har donert en nyre mellom 1992 og 2024 og sammenligne dem med matchede ikke-donorer (1:10) med lignende basishelsetilstand og demografiske egenskaper. Donorer og ikke-donorer vil bli matchet på donasjonstidspunktet for alder, kjønn, år for nefrektomi (simulert nefrektomi hos ikke-donorer), bosted (by eller land), inntektskvintil og tidligere brudd. Primærutfall vil være et sammensatt mål for skjørhetsbrudd, inkludert brudd i hofte, lårbensskjefthals, overarmsbein, håndledd/underarm og bekken. Sekundære utfall vil innebære analyse av hver av disse bruddtypene separat. I en tertiær utfallsanalyse vil vi undersøke virvelbrudd både som del av det sammensatte skjørhetsbruddutfall og uavhengig, gitt hvordan denne bruddtypen registreres i helseadministrative data. Virvelbrudd er ofte undergjenkjent fordi de kan være asymptomatiske og bare identifiseres tilfeldig gjennom avbildning. Vi vil bruke personvernbevarende metoder for å kombinere resultater og estimere risiko på tvers av disse tre provinsene, da individnivådata ikke kan deles på grunn av personvernbegrensninger.

Studieutfall: Denne studien tar sikte på å fastslå om levende nyredonorer har økt risiko for skjørhetsbrudd (definert som et sammensatt mål av hofte-, lårbensskjefthals-, overarms-, håndledd/underarm- og bekkenbrudd) sammenlignet med nøye utvalgte ikke-donorer med sammenlignbar basishelse. Sekundære mål inkluderer å identifisere risikofaktorer for brudd hos både donorer og ikke-donorer og å evaluere bruddrisiko innenfor forhåndsspesifiserte undergrupper.

* Litteraturgjennomgang *

Personer med redusert nyrefunksjon, definert som en estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) på 15-59 mL/min/1,73 m², har 1,5 til 3 ganger høyere risiko for skjørhetsbrudd sammenlignet med de med normal nyrefunksjon (eGFR ≥60 mL/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Blant levende nyredonorer har omtrent 40% en eGFR på 60-80 mL/min/1,73 m² og 10% har en eGFR på 30-59 mL/min/1,73 m² ti år etter donasjon (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), noe som reiser bekymring for potensielle langsiktige skjelettkonsekvenser.

Hittil har kun to studier undersøkt bruddrisiko hos levende nyredonorer. En populasjonsbasert matchet retrospektiv kohortstudie av Garg og kollegaer (2012), ved bruk av ICES-administrative data, fant ingen signifikant forskjell i bruddrisiko mellom donorer og ikke-donorer etter justering for basishelseforskjeller, med maksimal oppfølging på 17 år. Nylig brukte Kremers og kollegaer (2024) en spørreundersøkelsesbasert tilnærming og rapporterte en lavere total bruddrisiko blant donorer, men en økt risiko for virvelbrudd sammenlignet med matchede kontroller etter en gjennomsnittlig oppfølging på 25 år. Sammen antyder disse funnene at hvis en sammenheng mellom levende nyredonasjon og skjørhetsbrudd eksisterer, kan den oppstå over lengre oppfølgingsperioder, spesielt ettersom donorer eldes og nyrefunksjonen synker under en eGFR på 60 mL/min/1,73 m². For å sikre at levende nyredonasjon forblir trygg gjennom donorlevealderen, er oppdaterte populasjonsbaserte analyser med utvidet oppfølging og forbedret metodologi nødvendig.

* Forskningssetting *

Forskningen vil finne sted ved ICES (ices.on.ca), en ideell organisasjon anerkjent under Ontarios helsepersonverngivning som en foreskrevet enhet. Denne betegnelsen tillater ICES å få tilgang til og bruke helse- og demografiske data uten individuelt samtykke for å evaluere og forbedre helsesystemet. Bruken av data i dette prosjektet faller inn under seksjon 45 av Ontarios Personal Health Information Protection Act (PHIPA), og det krever ikke godkjenning fra et forskningsetikkomité.

I Ontario vil data hentes fra flere sammenknyttede administrative databaser, inkludert Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), Ontario Health Insurance Plan (OHIP)-databasen og Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) og Same Day Surgery (SDS)-databaser. For de fleste innleggelses- og legefaktureringsdata er informasjon tilgjengelig fra 1991 og utover; derfor vil 1. juli 1992 markere starten på påføringsperioden. Vi forventer nesten fullstendig dekning for alle studiervariabler. Levende nyredonorer vil primært identifiseres ved bruk av TGLN, med CIHI-DAD brukt for donoridentifikasjon i år hvor TGLN-data ikke er tilgjengelige.

For å sikre konsistens på tvers av provinser vil tilsvarende administrative databaser brukes i Alberta og British Columbia. I Alberta vil data bli tilgjengeliggjort gjennom Alberta Kidney Disease Network (AKDN) og Alberta Health Services (AHS), underlagt analytikertildeling og datatilgjengelighet. Levende nyredonorer vil bli identifisert ved bruk av CIHI-DAD. Demografiske egenskaper og dødsstatistikk vil hentes fra Alberta Provincial Registry og Vital Statistics-databaser, mens informasjon om sykehusinnleggelser, diagnoser og helsebesøk vil hentes fra CIHI-DAD, NACRS og Alberta Practitioner Claims-databasen.

I British Columbia vil data tilgjengeliggjøres gjennom Population Data BC (PopDataBC) og Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Levende nyredonorer vil bli identifisert ved bruk av Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS)-databasen, tilgjengeliggjort gjennom BC Renal. Hvis data ikke er tilgjengelige, vil vi bruke CIHI-DAD for å identifisere donorer. Demografiske og dødsstatistikkdata vil hentes fra Population Data BCs Consolidation File/Central Demographics-database. Sykehusinnleggelser, diagnoser og helsebesøksdata vil hentes fra CIHI-DAD, CIHI-NACRS og Population Data BCs Medical Services Plan-database.

Denne retrospektive kohortstudien vil bruke eksisterende administrative helsedata. I samsvar med beste praksis for observasjonsforskning vil studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analyseplanen registreres offentlig på ClinicalTrials.gov før utfallsanalyser.

* Statistisk analyse *

Basislinjekarakteristikker: Kontinuerlige variabler vil presenteres som gjennomsnitt (standardavvik) eller median (interkvartilområde [IQR]), etter behov, og kategoriske variabler som frekvens (prosent). På grunn av vår store forventede kohortstørrelse og påvirkningen av utvalgsstørrelse på statistisk testing, vil egenskapene til donorer og ikke-donorer ved kohortinngang sammenlignes før og etter matching ved bruk av standardiserte middelverdiforskjeller, der en verdi >0,10 betraktes som meningsfullt forskjellig. Egenskaper spesifikke for donorer vil også rapporteres avhengig av datatilgjengelighet (f.eks. nyrefunksjon før nefrektomi og donorforhold til mottaker).

Observasjonsperiode: Deltakere vil påføres mellom 1. juli 1992 og 31. mars 2024, underlagt datatilgjengelighet. Oppfølging vil starte ved kohortinngang og vil sensureres ved den tidligste forekomsten av det relevante studieutfall (tid til første hendelse), død, utvandring fra provinsen eller slutten av observasjonsperioden (31. mars 2025).

Vurdering av risiko for primære, sekundære og tertiære utfall: Primæranalysen vil evaluere sammenhengen mellom levende nyredonasjon og risiko for innleggelse for et sammensatt skjørhetsbrudd, definert som hofte-, lårbensskjefthals-, overarms-, håndledd/underarm- eller bekkenbrudd. Kun det første bruddhendelsen vil bli vurdert. Fareforhold (HR) og 95 % konfidensintervaller (KI) vil estimeres ved bruk av Cox proporsjonal hazards-regresjon med robust variansestimering for å ta hensyn til korrelasjon innenfor matchede sett. Proporsjonalitetsantakelsen vil evalueres ved bruk av en Kolmogorov-type supremumtest basert på 1000 simulerte mønstre. Hvis proporsjonalitetsantakelsen brytes, vil en stratifisert log-rank-test brukes for å vurdere statistisk signifikans, og forskjeller i begrenset gjennomsnittlig overlevelsetid ved 20 år med tilsvarende 95 % KI vil rapporteres. Denne analytiske tilnærmingen vil gjentas for hvert bruddsted undersøkt separat (sekundære utfall: hofte, lårbensskjefthals, overarmsbein, håndledd/underarm og bekken) og for et sammensatt utfall som i tillegg inkluderer virvelbrudd og virvelbrudd separat (tertiært utfall).

Risikofaktoranalyse: Risikofaktoranalyser vil gjennomføres for å identifisere faktorer assosiert med bruddrisiko blant levende nyredonorer og ikke-donorer. Alder, kjønn (mann vs kvinne), landlighet av bosted (by vs land), nabolagsinntektskvintil (per kvintiløkning), donasjonsår (simulert donasjon hos ikke-donorer) og historie for brudd innen fem år før kohortinngang (ja vs nei) vil undersøkes som prediktorer for bruddrisiko. Assosiasjoner vil estimeres ved bruk av Cox proporsjonal hazards-regresjonsmodeller, med resultater rapportert som fareforhold og 95 % konfidensintervaller.

Undergruppeanalyse: Forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser vil gjennomføres for å vurdere om sammenhengen mellom levende nyredonasjon og bruddrisiko varierer på tvers av klinisk relevante undergrupper. Analyser vil stratifiseres etter alder ved kohortinngang (<55 vs ≥55 år), kjønn (mann vs kvinne) og indeksperiode (1992-2001, 2002-2012 og 2013-2023). I tillegg vil en kombinert alder-kjønn-undergruppe undersøkes ved bruk av fire kategorier (yngre kvinner, eldre kvinner, yngre menn og eldre menn). For hver undergruppe vil fareforhold og 95 % konfidensintervaller estimeres ved bruk av Cox proporsjonal hazards-regresjon med robust variansestimering, i samsvar med primæranalysetilnærmingen.

Kombinering av utfallsresultater fra Ontario, Alberta og British Columbia: For å forbedre statistisk styrke og generaliserbarhet vil resultater fra Ontario, Alberta og British Columbia kombineres for utfallene. Vi vil bruke en personvernbevarende Cox-regresjonstilnærming for flerstedstudier der individnivådata ikke kan deles (Shu et al., 2020). Denne metoden krever en enkelt overføring av sammendragsnivåutdata fra hver provins og gir resultater identiske med de som oppnås fra sammenslåtte individnivådata. Tilnærmingen antar provinspesifikke basislinjehazards og akkommoderer overlevelses- og binære utfall, med forvirringskontroll (f.eks. matching eller vekting) utført innen hver provins. Sammendragsnivå risiko-sett-tabeller generert av hver provins vil overføres sikkert til koordineringsstedet for å estimere kombinert fare- eller risikoforhold med 95 % konfidensintervaller. For å overholde personvernregelverk vil alle celleantall på fem eller færre undertrykkes (rapportert som ≤5) i publikasjoner, og alle teammedlemmer vil følge nødvendige datakonfidensialitets- og databruksavtaler.

Ytterligere forhåndsspesifiserte analyser (kun Ontario): Vi vil gjennomføre supplerende beskrivende analyser i Ontario-kohorten for å karakterisere ytterligere laboratorie- og legemiddelvariabler relatert til beinhelse.

(i) Vi vil rapportere antall og andel personer med flere brudd under oppfølging.

(ii) Vi vil undersøke beinmineraltetthet (BMD)-testing, rapportere fordelingen av antall tester under oppfølging. Disse dataene reflekterer om en test ble utført, ikke testresultatene.

(iii) Blant en underkohort på ≥66 år ved indeks, vil vi bruke Ontario Drug Benefit (ODB)-databasen for å identifisere nye osteoporoserelaterte resepter, ekskludere personer med relevante resepter i året før indeks for å fange nye brukere av disse legemidlene. Legemidler av interesse inkluderer bisfosfonater, systemisk østrogen/raloksifen, denosumab (etter februar 2012), reseptbelagt vitamin D/kalsium og teriparatid (etter februar 2006).

(iv) Hvis et tilstrekkelig antall målinger er tilgjengelig i en underkohort, vil vi vurdere beinmetabolisme-markører inkludert paratyreoideahormon, korrigert kalsium, alkalisk fosfatase, 25-hydroksyvitamin D og fosfat. Begrensninger relatert til laboratoriedatainnsamling i våre datakilder kan påvirke fullstendigheten av oppfølgingstesttellinger.