活体肾脏捐献者的骨折风险

* 摘要 *

背景：慢性肾病患者骨折风险增加，但活体肾脏捐献者的长期骨折风险仍不明确。 先前对捐献者的研究显示骨生物标志物发生变化，包括甲状旁腺激素水平升高；然而随访时间有限（≤5年），且这些研究未评估骨折结局。 仅有一项先前研究评估了活体肾脏捐献者的骨折风险，发现在长达17年的随访中风险未增加。 通过关联三个省份的行政医疗数据，我们现在能够以超过25年的随访评估活体肾脏捐献者的骨折风险，并通过严格的匹配策略和对照选择改进先前方法。

方法：我们将利用安大略省、阿尔伯塔省和不列颠哥伦比亚省的省级医疗行政数据库，开展一项基于人群的匹配回顾性队列研究。 通过各省的关联数据库，我们将识别1992年至2024年间捐献肾脏的个体，并将其与基线健康状况和人口学特征相似的非捐献者（1:10）进行比较。 捐献者和非捐献者将在捐献时按年龄、性别、肾切除年份（非捐献者为模拟肾切除）、居住地（城市或农村）、收入五分位数和既往骨折史进行匹配。 主要结局将是脆性骨折的复合指标，包括髋部、股骨、肱骨、腕部/前臂和骨盆骨折。 次要结局将分别分析这些骨折类型。 在三期结局分析中，鉴于健康行政数据中此类骨折的捕获特性，我们将椎体骨折作为复合脆性骨折结局的一部分及独立进行分析。 椎体骨折常因无症状而未被充分识别，可能仅通过影像学偶然发现。 由于隐私限制无法共享个体数据，我们将使用隐私保护方法合并结果并估算这三个省份的风险。

研究结局：本研究旨在确定与精心选择的基线健康状况相当的非捐献者相比，活体肾脏捐献者是否具有更高的脆性骨折风险（定义为髋部、股骨干、肱骨、腕部/前臂和骨盆骨折的复合指标）。 次要目标包括识别捐献者和非捐献者的骨折风险因素，并评估预设亚组内的骨折风险。

* 文献综述 *

肾功能降低（定义为估算肾小球滤过率[eGFR]为15-59 mL/min/1.73 m²）的个体，其脆性骨折风险比肾功能正常者（eGFR≥60 mL/min/1.73 m²）高1.5至3倍（Dooley等，2008；Dukas等，2005；Ensrud等，2007；Fried等，2007；Nickolas等，2006）。 在活体肾脏捐献者中，约40%在捐献后十年eGFR为60-80 mL/min/1.73 m²，10%为30-59 mL/min/1.73 m²（Garg等，2006；Ibrahim等，2006），这引发了对潜在长期骨骼后果的担忧。

迄今为止，仅有两项研究探讨了活体肾脏捐献者的骨折风险。 Garg及其同事（2012）利用ICES行政数据开展的一项基于人群的匹配回顾性队列研究发现，在考虑基线健康差异后，捐献者与非捐献者的骨折风险无显著差异，最长随访期为17年。 最近，Kremers及其同事（2024）采用基于调查的方法，报告捐献者总体骨折风险较低，但平均随访25年后椎体骨折风险较匹配对照增加。 这些发现共同表明，如果活体肾脏捐献与脆性骨折存在关联，可能在较长随访期后显现，尤其是随着捐献者年龄增长和肾功能下降至eGFR低于60 mL/min/1.73 m²时。 为确保活体肾脏捐献在捐献者整个生命周期中保持安全，有必要进行随访期延长且方法改进的最新基于人群分析。

* 研究环境 *

本研究将在ICES（ices.on.ca）进行，这是一个根据安大略省健康隐私法规被认定为指定实体的非营利组织。 此指定允许ICES在无需个体同意的情况下访问和使用健康与人口数据，以评估和改进卫生系统。 本项目数据使用符合安大略省《个人健康信息保护法》（PHIPA）第45条，且无需研究伦理委员会批准。

在安大略省，数据将来自多个关联行政数据库，包括Trillium Gift of Life Network（TGLN）、Registered Persons Database（RPDB）、Ontario Health Insurance Plan（OHIP）数据库，以及加拿大健康信息研究所（CIHI）的出院摘要数据库（CIHI-DAD）、国家门诊护理报告系统（NACRS）和同日手术（SDS）数据库。 对于大多数住院和医生账单数据，信息自1991年起可用；因此，1992年7月1日将作为累积期的开始。 我们预计所有研究变量几乎完全捕获。 活体肾脏捐献者将主要使用TGLN识别，在TGLN数据不可用的年份使用CIHI-DAD进行捐献者识别。

为确保各省一致性，阿尔伯塔省和不列颠哥伦比亚省将使用等效行政数据库。 在阿尔伯塔省，数据将通过阿尔伯塔肾脏病网络（AKDN）和阿尔伯塔卫生服务（AHS）访问，受分析师分配和数据可用性限制。 活体肾脏捐献者将使用CIHI-DAD识别。 人口学特征和生命统计将来自阿尔伯塔省注册和生命统计数据库，而住院、诊断和医疗就诊信息将来自CIHI-DAD、NACRS和阿尔伯塔从业者索赔数据库。

在不列颠哥伦比亚省，数据将通过Population Data BC（PopDataBC）和Healthcare Data Platform BC（HDPBC）访问。 活体肾脏捐献者将使用通过BC Renal访问的患者记录和结果管理信息系统（PROMIS）数据库识别。 如果数据不可用，我们将使用CIHI-DAD识别捐献者。 人口和生命统计数据将来自Population Data BC的整合文件/中央人口统计数据库。 住院、诊断和医疗就诊数据将来自CIHI-DAD、CIHI-NACRS和Population Data BC的医疗服务计划数据库。

这项回顾性队列研究将使用现有行政医疗数据。 根据观察性研究最佳实践，研究描述、设计和统计分析计划将在结局分析前公开注册于ClinicalTrials.gov。

* 统计分析 *

基线特征：连续变量将表示为均值（标准差）或中位数（四分位距[IQR]），分类变量表示为频数（百分比）。 由于预期队列规模较大且样本量对统计检验的影响，捐献者和非捐献者在队列进入时的特征将在匹配前后使用标准化均差进行比较，其中>0.10的值被认为有意义的差异。 根据数据可用性，还将报告捐献者特定特征（例如，肾切除前肾功能和捐献者与受者关系）。

观察期：参与者将在1992年7月1日至2024年3月31日期间累积，受数据可用性限制。 随访将从队列进入开始，并在最早发生相关研究结局（首次事件时间）、死亡、移出省份或观察期结束（2025年3月31日）时删失。

评估主要、次要和三级结局风险：主要分析将评估活体肾脏捐献与因复合脆性骨折住院风险之间的关联，复合脆性骨折定义为髋部、股骨干、肱骨、腕部/前臂或骨盆骨折。 仅考虑首次骨折事件。 风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）将使用Cox比例风险回归估计，并采用稳健方差估计以考虑匹配组内相关性。 比例风险假设将使用基于1,000个模拟模式的Kolmogorov型上确界检验评估。 如果比例风险假设被违反，将使用分层对数秩检验评估统计显著性，并报告20年限制平均生存时间差异及相应95% CIs。 此分析方法将重复用于各骨折部位单独分析（次要结局：髋部、股骨、肱骨、腕部/前臂和骨盆）以及额外包含椎体骨折的复合结局及椎体骨折单独分析（三级结局）。

风险因素分析：将开展风险因素分析以识别活体肾脏捐献者和非捐献者中与骨折风险相关的因素。 年龄、性别（男性 vs 女性）、居住地农村性（城市 vs 农村）、邻里收入五分位数（每五分位数增加）、捐献年份（非捐献者为模拟捐献）和队列进入前五年内骨折史（是 vs 否）将作为骨折风险预测因素检验。 关联将使用Cox比例风险回归模型估计，结果报告为风险比和95%置信区间。

亚组分析：将进行预设亚组分析以评估活体肾脏捐献与骨折风险之间的关联是否在临床相关亚组间变化。 分析将按队列进入时年龄（<55 vs ≥55岁）、性别（男性 vs 女性）和索引期（1992-2001、2002-2012和2013-2023）分层。 此外，将使用四个类别（年轻女性、年长女性、年轻男性、年长男性）检验组合年龄-性别亚组。 对于每个亚组，将使用Cox比例风险回归与稳健方差估计（与主要分析方法一致）估计风险比和95%置信区间。

合并安大略省、阿尔伯塔省和不列颠哥伦比亚省结局结果：为提高统计功效和普适性，安大略省、阿尔伯塔省和不列颠哥伦比亚省的结局结果将合并。 我们将使用隐私保护的Cox回归方法进行多中心研究，其中个体数据无法共享（Shu等，2020）。 此方法需要从各省单次传输摘要级输出，并产生与合并个体数据相同的结果。 该方法假设各省特定基线风险，适应生存和二元结局，混杂控制在各省内进行（例如，匹配或加权）。 各省生成的摘要级风险集表将安全传输至协调站点，以估计合并风险比或风险比及95%置信区间。 为遵守隐私法规，所有单元格大小≤5将在出版物中抑制（报告为≤5），所有团队成员将遵守所需数据保密和数据使用协议。

额外预设分析（仅安大略省）：我们将在安大略省队列中进行补充描述性分析，以描述与骨骼健康相关的额外实验室和药物变量。

（i）我们将报告随访期间多次骨折的个体数量和比例。

（ii）我们将检查骨密度（BMD）测试，报告随访期间测试数量的分布。 这些数据反映是否进行了测试，而非测试结果。

（iii）在索引时年龄≥66岁的子队列中，我们将使用安大略省药物福利（ODB）数据库识别新的骨质疏松相关处方，排除索引前一年有相关处方的个体以捕获这些药物的新使用者。 感兴趣的药物包括双膦酸盐、全身雌激素/雷洛昔芬、地舒单抗（2012年2月后）、处方维生素D/钙和特立帕肽（2006年2月后）。

（iv）如果子队列中有足够测量值可用，我们将评估骨代谢标志物，包括甲状旁腺激素、校正钙、碱性磷酸酶、25-羟基维生素D和磷酸盐。 数据源中实验室数据捕获的局限性可能影响随访测试计数的完整性。