Rischio di frattura nei donatori viventi di rene

* Riepilogo *

Contesto: Gli individui con malattia renale cronica presentano un rischio aumentato di fratture, ma il rischio di frattura a lungo termine tra i donatori viventi di rene rimane poco chiaro. Studi precedenti sui donatori hanno mostrato cambiamenti nei biomarcatori ossei, inclusi livelli elevati di ormone paratiroideo; tuttavia, il follow-up è stato limitato (≤5 anni) e questi studi non hanno valutato gli esiti di frattura. Solo uno studio precedente ha valutato il rischio di frattura nei donatori viventi di rene e non ha riscontrato un rischio aumentato, con un follow-up fino a 17 anni. Sfruttando dati sanitari amministrativi collegati in tre province, possiamo ora valutare il rischio di frattura nei donatori viventi di rene con più di 25 anni di follow-up e migliorare le metodologie precedenti attraverso strategie di abbinamento rigorose e selezione dei controlli.

Metodi: Condurremo uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione abbinato sui donatori viventi di rene utilizzando i database amministrativi sanitari provinciali dell'Ontario, dell'Alberta e della British Columbia. Utilizzando database collegati di ciascuna provincia, identificheremo gli individui che hanno donato un rene tra il 1992 e il 2024 e li confronteremo con non donatori abbinati (1:10) con stato di salute basale e caratteristiche demografiche simili. Donatori e non donatori saranno abbinati al momento della donazione per età, sesso, anno di nefrectomia (nefrectomia simulata nei non donatori), residenza (urbana o rurale), quintile di reddito e frattura precedente. L'esito primario sarà una misura composita di fratture da fragilità, inclusi fratture dell'anca, del femore, dell'omero, del polso/avambraccio e del bacino. Gli esiti secondari coinvolgeranno l'analisi separata di ciascuno di questi tipi di frattura. In un'analisi degli esiti terziari, esamineremo le fratture vertebrali sia come parte dell'esito composito di frattura da fragilità che indipendentemente, data la natura di come questo tipo di frattura viene rilevato nei dati amministrativi sanitari. Le fratture vertebrali sono spesso sottostimate perché possono essere asintomatiche e possono essere identificate solo incidentalmente attraverso l'imaging. Utilizzeremo metodi che preservano la privacy per combinare i risultati e stimare i rischi attraverso queste tre province, poiché i dati a livello individuale non possono essere condivisi a causa di vincoli di privacy.

Esito dello studio: Questo studio mira a determinare se i donatori viventi di rene presentano un rischio aumentato di frattura da fragilità (definita come composita di fratture dell'anca, del femore, dell'omero, del polso/avambraccio e del bacino) rispetto a non donatori selezionati accuratamente con salute basale comparabile. Obiettivi secondari includono l'identificazione dei fattori di rischio per frattura sia nei donatori che nei non donatori e la valutazione del rischio di frattura all'interno di sottogruppi pre-specificati.

* Revisione della Letteratura *

Gli individui con funzione renale ridotta, definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di 15-59 mL/min/1,73 m², presentano un rischio di fratture da fragilità da 1,5 a 3 volte più alto rispetto a quelli con funzione renale normale (eGFR ≥60 mL/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Tra i donatori viventi di rene, circa il 40% ha un eGFR di 60-80 mL/min/1,73 m² e il 10% ha un eGFR di 30-59 mL/min/1,73 m² dieci anni dopo la donazione (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), sollevando preoccupazioni riguardo a potenziali conseguenze scheletriche a lungo termine.

Ad oggi, solo due studi hanno esaminato il rischio di frattura nei donatori viventi di rene. Uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione abbinato di Garg e colleghi (2012), utilizzando dati amministrativi ICES, non ha riscontrato differenze significative nel rischio di frattura tra donatori e non donatori dopo aver tenuto conto delle differenze di salute basale, con un follow-up massimo di 17 anni. Più recentemente, Kremers e colleghi (2024) hanno utilizzato un approccio basato su sondaggio e hanno riportato un rischio complessivo di frattura inferiore tra i donatori ma un rischio aumentato di fratture vertebrali rispetto ai controlli abbinati dopo un follow-up medio di 25 anni. Insieme, questi risultati suggeriscono che se esiste un'associazione tra donazione di rene vivente e fratture da fragilità, potrebbe emergere in periodi di follow-up più lunghi, in particolare man mano che i donatori invecchiano e la funzione renale scende al di sotto di un eGFR di 60 mL/min/1,73 m². Per garantire che la donazione di rene vivente rimanga sicura per tutta la vita del donatore, sono necessarie analisi aggiornate basate sulla popolazione con follow-up esteso e metodologia migliorata.

* Contesto della Ricerca *

La ricerca avrà luogo presso ICES (ices.on.ca), un'organizzazione non-profit riconosciuta dalla legislazione sulla privacy sanitaria dell'Ontario come entità prescritta. Questa designazione consente a ICES di accedere e utilizzare dati sanitari e demografici senza il consenso individuale per lo scopo di valutare e migliorare il sistema sanitario. L'uso dei dati in questo progetto rientra nella Sezione 45 del Personal Health Information Protection Act (PHIPA) dell'Ontario e non richiede l'approvazione di un comitato etico di ricerca.

In Ontario, i dati saranno ottenuti da diversi database amministrativi collegati, inclusi Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), Ontario Health Insurance Plan (OHIP) database e Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) e Same Day Surgery (SDS) databases. Per la maggior parte dei dati di ospedalizzazione e fatturazione medica, le informazioni sono disponibili dal 1991 in poi; pertanto, il 1 luglio 1992 segnerà l'inizio del periodo di arruolamento. Prevediamo una cattura quasi completa per tutte le variabili dello studio. I donatori viventi di rene saranno identificati principalmente utilizzando TGLN, con CIHI-DAD utilizzato per l'identificazione dei donatori negli anni in cui i dati TGLN non sono disponibili.

Per garantire coerenza tra le province, saranno utilizzati database amministrativi equivalenti in Alberta e British Columbia. In Alberta, i dati saranno accessibili tramite Alberta Kidney Disease Network (AKDN) e Alberta Health Services (AHS), soggetti all'assegnazione dell'analista e alla disponibilità dei dati. I donatori viventi di rene saranno identificati utilizzando CIHI-DAD. Le caratteristiche demografiche e le statistiche vitali saranno ottenute dai database Alberta Provincial Registry e Vital Statistics, mentre le informazioni su ricoveri ospedalieri, diagnosi e incontri sanitari saranno tratte da CIHI-DAD, NACRS e Alberta Practitioner Claims database.

In British Columbia, i dati saranno accessibili tramite Population Data BC (PopDataBC) e Healthcare Data Platform BC (HDPBC). I donatori viventi di rene saranno identificati utilizzando il Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS) database, accessibile tramite BC Renal. Se i dati non sono disponibili, utilizzeremo CIHI-DAD per identificare i donatori. I dati demografici e di statistiche vitali saranno provenienti dal Consolidation File/Central Demographics database di Population Data BC. I dati su ricoveri ospedalieri, diagnosi e visite sanitarie saranno ottenuti da CIHI-DAD, CIHI-NACRS e Medical Services Plan database di Population Data BC.

Questo studio di coorte retrospettivo utilizzerà dati sanitari amministrativi esistenti. In conformità con le migliori pratiche per la ricerca osservazionale, la descrizione dello studio, il disegno e il piano di analisi statistica saranno registrati pubblicamente su ClinicalTrials.gov prima delle analisi degli esiti.

* Analisi Statistica *

Caratteristiche basali: Le variabili continue saranno presentate come media (deviazione standard) o mediana (intervallo interquartile [IQR]), a seconda dei casi, e le variabili categoriche come frequenza (percentuale). A causa della grande dimensione attesa della coorte e dell'influenza della dimensione del campione sui test statistici, le caratteristiche dei donatori e dei non donatori al momento dell'ingresso nella coorte saranno confrontate prima e dopo l'abbinamento utilizzando differenze medie standardizzate, dove un valore >0,10 è considerato significativamente diverso. Saranno riportate anche caratteristiche specifiche dei donatori a seconda della disponibilità dei dati (ad esempio, funzione renale pre-nefrectomia e relazione del donatore con il ricevente).

Periodo di osservazione: I partecipanti saranno arruolati tra il 1 luglio 1992 e il 31 marzo 2024, soggetti alla disponibilità dei dati. Il follow-up inizierà all'ingresso nella coorte e sarà censurato alla prima occorrenza dell'esito di studio rilevante (tempo al primo evento), morte, emigrazione dalla provincia o fine del periodo di osservazione (31 marzo 2025).

Valutazione del rischio degli esiti primari, secondari e terziari: L'analisi primaria valuterà l'associazione tra donazione di rene vivente e il rischio di ospedalizzazione per una frattura da fragilità composita, definita come frattura dell'anca, del femore, dell'omero, del polso/avambraccio o del bacino. Verrà considerato solo il primo evento di frattura. I rapporti di rischio (HR) e gli intervalli di confidenza al 95% (CI) saranno stimati utilizzando la regressione di Cox dei rischi proporzionali con stima della varianza robusta per tenere conto della correlazione all'interno dei set abbinati. L'assunzione dei rischi proporzionali sarà valutata utilizzando un test di supremum di tipo Kolmogorov basato su 1.000 pattern simulati. Se l'assunzione dei rischi proporzionali viene violata, verrà utilizzato un test di log-rank stratificato per valutare la significatività statistica e verranno riportate le differenze nel tempo di sopravvivenza medio ristretto a 20 anni con corrispondenti CI al 95%. Questo approccio analitico sarà ripetuto per ciascun sito di frattura esaminato separatamente (esiti secondari: anca, femore, omero, polso/avambraccio e bacino) e per un esito composito che include inoltre fratture vertebrali e fratture vertebrali separatamente (esito terziario).

Analisi dei fattori di rischio: Saranno condotte analisi dei fattori di rischio per identificare i fattori associati al rischio di frattura tra donatori viventi di rene e non donatori. Età, sesso (maschio vs femmina), ruralità della residenza (urbana vs rurale), quintile di reddito del quartiere (per aumento di quintile), anno di donazione (donazione simulata nei non donatori) e storia di frattura entro cinque anni prima dell'ingresso nella coorte (sì vs no) saranno esaminati come predittori del rischio di frattura. Le associazioni saranno stimate utilizzando modelli di regressione di Cox dei rischi proporzionali, con risultati riportati come rapporti di rischio e intervalli di confidenza al 95%.

Analisi di sottogruppo: Saranno condotte analisi di sottogruppo pre-specificate per valutare se l'associazione tra donazione di rene vivente e rischio di frattura varia tra sottogruppi clinicamente rilevanti. Le analisi saranno stratificate per età all'ingresso nella coorte (<55 vs ≥55 anni), sesso (maschio vs femmina) e periodo di indice (1992-2001, 2002-2012 e 2013-2023). Inoltre, sarà esaminato un sottogruppo combinato età-sesso utilizzando quattro categorie (femmine più giovani, femmine più anziane, maschi più giovani e maschi più anziani). Per ciascun sottogruppo, i rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95% saranno stimati utilizzando la regressione di Cox dei rischi proporzionali con stima della varianza robusta, coerente con l'approccio di analisi primaria.

Combinazione dei risultati degli esiti da Ontario, Alberta e British Columbia: Per migliorare la potenza statistica e la generalizzabilità, i risultati da Ontario, Alberta e British Columbia saranno combinati per gli esiti. Utilizzeremo un approccio di regressione di Cox che preserva la privacy per studi multisito in cui i dati a livello individuale non possono essere condivisi (Shu et al., 2020). Questo metodo richiede un singolo trasferimento di output a livello di riepilogo da ciascuna provincia e produce risultati identici a quelli ottenuti da dati a livello individuale aggregati. L'approccio assume rischi basali specifici per provincia e si adatta a esiti di sopravvivenza e binari, con controllo della confondenza (ad esempio, abbinamento o ponderazione) condotto all'interno di ciascuna provincia. Le tabelle dei set di rischio a livello di riepilogo generate da ciascuna provincia saranno trasferite in modo sicuro al sito coordinatore per stimare rapporti di rischio o rischi combinati con intervalli di confidenza al 95%. Per conformarsi alle normative sulla privacy, tutte le dimensioni delle celle di cinque o meno saranno soppresse (riportate come ≤5) nelle pubblicazioni e tutti i membri del team aderiranno agli accordi di riservatezza e uso dei dati richiesti.

Ulteriori analisi pre-specificate (solo Ontario): Condurremo analisi descrittive supplementari nella coorte dell'Ontario per caratterizzare ulteriori variabili di laboratorio e farmaci relative alla salute ossea.

(i) Riporteremo il numero e la proporzione di individui con fratture multiple durante il follow-up.

(ii) Esamineremo i test di densità minerale ossea (BMD), riportando la distribuzione del numero di test durante il follow-up. Questi dati riflettono se un test è stato eseguito, non i risultati del test.

(iii) Tra una sottocorte di età ≥66 anni all'indice, utilizzeremo il database Ontario Drug Benefit (ODB) per identificare nuove prescrizioni correlate all'osteoporosi, escludendo individui con prescrizioni rilevanti nell'anno precedente all'indice per catturare nuovi utilizzatori di questi farmaci. I farmaci di interesse includono bifosfonati, estrogeni sistemici/raloxifene, denosumab (dopo febbraio 2012), vitamina D/calcio da prescrizione e teriparatide (dopo febbraio 2006).

(iv) Se una quantità adeguata di misurazioni è disponibile in una sottocorte, valuteremo i marcatori del metabolismo osseo inclusi ormone paratiroideo, calcio corretto, fosfatasi alcalina, 25-idrossivitamina D e fosfato. Le limitazioni relative alla cattura dei dati di laboratorio nelle nostre fonti di dati possono influenzare la completezza dei conteggi dei test di follow-up.