Murtumariski elossa olevilla munuaisten luovuttajilla

* Yhteenveto *

Tausta: Kroonisen munuaissairauden omaavilla henkilöillä on lisääntynyt murtumariski, mutta elävien munuaisluovuttajien pitkän aikavälin murtumariski on edelleen epäselvä. Aiemmat tutkimukset luovuttajilla ovat osoittaneet muutoksia luun biomarkkereissa, mukaan lukien kohonneet paratyroiidihormonitasot; kuitenkin seuranta on ollut rajallista (≤5 vuotta), eivätkä nämä tutkimukset ole arvioineet murtumatuloksia. Vain yksi aiempi tutkimus on arvioinut murtumariskiä elävissä munuaisluovuttajissa ja ei ole löytänyt lisääntynyttä riskiä, jopa 17 vuoden seuranta-ajalla. Hyödyntämällä linkitettyjä hallinnollisia terveydenhuoltotietoja kolmessa provinssissa, voimme nyt arvioida murtumariskiä elävissä munuaisluovuttajissa yli 25 vuoden seuranta-ajalla ja parantaa aiempaa metodologiaa tiukkojen yhteensopivuusstrategioiden ja kontrollivalinnan kautta.

Menetelmät: Suoritamme yhteensopivan väestöpohjaisen retrospektiivisen kohorttitutkimuksen elävistä munuaisluovuttajista käyttäen provinssien terveydenhuollon hallinnollisia tietokantoja Ontariosta, Albertasta ja Brittiläisestä Kolumbiasta. Käyttämällä linkitettyjä tietokantoja kustakin provinssista, tunnistamme henkilöt, jotka ovat luovuttaneet munuaisen vuosien 1992 ja 2024 välillä, ja vertaamme heitä yhteensopiviin ei-luovuttajiin (1:10) vastaavalla perusterveydentilalla ja demografisilla ominaisuuksilla. Luovuttajat ja ei-luovuttajat sovitetaan yhteen luovutushetkellä iän, sukupuolen, nefrektomiavuoden (simuloitu nefrektomia ei-luovuttajilla), asuinpaikan (kaupunki tai maaseutu), tulokvintiilin ja aiemman murtuman perusteella. Pääasiallinen lopputulema on hauraiden murtumien yhdistelmämittari, mukaan lukien lonkan, reisiluun, olkaluun, ranteen/kyynärvarren ja lantion murtumat. Toissijaisissa lopputulemissa analysoidaan kutakin näistä murtumatyyppistä erikseen. Kolmannen asteen lopputuleman analyysissä tarkastelemme nikamien murtumia sekä osana hauraiden murtumien yhdistelmälopputulemaa että itsenäisesti, ottaen huomioon kuinka tämä murtumatyyppi tallennetaan terveydenhuollon hallintotiedoissa. Nikamien murtumat jäävät usein huomaamatta, koska ne voivat olla oireettomia ja niitä voidaan tunnistaa vain satunnaisesti kuvantamisen kautta. Käytämme yksityisyyttä suojaavia menetelmiä tulosten yhdistämiseen ja riskien arviointiin näissä kolmessa provinssissa, koska yksilötasoisia tietoja ei voida jakaa yksityisyyden rajoitusten vuoksi.

Tutkimuksen lopputulema: Tämä tutkimus pyrkii selvittämään, onko elävillä munuaisluovuttajilla lisääntynyt riski hauraalle murtumalle (määritelty lonkan, reisiluun, olkaluun, ranteen/kyynärvarren ja lantion murtumien yhdistelmänä) verrattuna huolellisesti valittuihin ei-luovuttajiin, joilla on vastaava perusterveydentila. Toissijaiset tavoitteet sisältävät murtumariskitekijöiden tunnistamisen sekä luovuttajilla että ei-luovuttajilla sekä murtumariskin arvioinnin ennalta määrätyissä alaryhmissä.

* Kirjallisuuskatsaus *

Henkilöillä, joilla on alentunut munuaistoiminta, määriteltynä arvioidulla glomerulaarisella suodatusnopeudella (eGFR) 15–59 ml/min/1,73 m², on 1,5–3-kertainen hauraiden murtumien riski verrattuna henkilöihin, joilla on normaali munuaistoiminta (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Elävien munuaisluovuttajien joukossa noin 40 %:lla on eGFR 60–80 ml/min/1,73 m² ja 10 %:lla eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² kymmenen vuotta luovutuksen jälkeen (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), mikä herättää huolta mahdollisista pitkän aikavälin luuston vaikutuksista.

Tähän mennessä vain kaksi tutkimusta on tarkastellut murtumariskiä elävissä munuaisluovuttajissa. Gargin ja kollegoiden (2012) väestöpohjainen yhteensopiva retrospektiivinen kohorttitutkimus, joka käytti ICES:n hallintotietoja, ei löytänyt merkittävää eroa murtumariskissä luovuttajien ja ei-luovuttajien välillä huomioiden perusterveyden erot, enimmillään 17 vuoden seuranta-ajalla. Viimeaikaisemmin Kremers ja kollegat (2024) käyttivät kyselypohjaista lähestymistapaa ja raportoivat alhaisemman kokonaismurtumariskin luovuttajilla, mutta lisääntyneen nikamien murtumien riskin verrattuna yhteensopiviin kontrolliryhmiin keskimäärin 25 vuoden seuranta-ajalla. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että jos yhteys elävän munuaisluovutuksen ja hauraiden murtumien välillä on olemassa, se voi ilmetä pidemmillä seurantaajoilla, erityisesti kun luovuttajat vanhenevat ja munuaistoiminta heikkenee alle eGFR 60 ml/min/1,73 m². Varmistaakseen, että elävä munuaisluovutus pysyy turvallisena luovuttajan eliniän aikana, päivitetyt väestöpohjaiset analyysit pidennetyllä seuranta-ajalla ja parannetulla metodologialla ovat perusteltuja.

* Tutkimusympäristö *

Tutkimus toteutetaan ICES:ssä (ices.on.ca), voittoa tavoittelemattomassa organisaatiossa, joka on tunnustettu Ontarion terveydenhuollon yksityisyyslainsäädännön mukaisesti määrätyksi yksiköksi. Tämä nimitys mahdollistaa ICES:n käyttää terveys- ja demografisia tietoja ilman yksilön suostumusta terveysjärjestelmän arviointiin ja parantamiseen. Tiedon käyttö tässä hankkeessa kuuluu Ontarion henkilökohtaisten terveystietojen suojelulain (PHIPA) pykälän 45 piiriin, eikä se vaadi hyväksyntää tutkimuseettiseltä lautakunnalta.

Ontariossa tiedot saadaan useista linkitetyistä hallinnollisista tietokannoista, mukaan lukien Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), Ontario Health Insurance Plan (OHIP) -tietokanta ja Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) ja Same Day Surgery (SDS) -tietokannat. Useimmille sairaalahoito- ja lääkärilaskutustiedoille tiedot ovat saatavilla vuodesta 1991 alkaen; siksi 1. heinäkuuta 1992 merkitsee rekrytointijakson alkua. Odotamme lähes täydellistä kaikkien tutkimusmuuttujien kattavuutta. Elävät munuaisluovuttajat tunnistetaan ensisijaisesti käyttämällä TGLN:ää, ja CIHI-DAD:ia käytetään luovuttajien tunnistamiseen vuosina, jolloin TGLN-tiedot eivät ole saatavilla.

Varmistaakseen johdonmukaisuus provinssien välillä, vastaavia hallinnollisia tietokantoja käytetään Albertassa ja Brittiläisessä Kolumbiassa. Albertassa tietoihin päästään käsiksi Alberta Kidney Disease Networkin (AKDN) ja Alberta Health Servicesin (AHS) kautta, analyytikon osoituksen ja tietojen saatavuuden mukaan. Elävät munuaisluovuttajat tunnistetaan käyttämällä CIHI-DAD:ia. Demografiset ominaisuudet ja väestötilastotiedot saadaan Albertan provinssirekisteristä ja väestötilastotietokannoista, kun taas tietoja sairaalahoidoista, diagnooseista ja terveydenhuoltokohtaamisista saadaan CIHI-DAD:ista, NACRS:stä ja Alberta Practitioner Claims -tietokannasta.

Brittiläisessä Kolumbiassa tietoihin päästään käsiksi Population Data BC:n (PopDataBC) ja Healthcare Data Platform BC:n (HDPBC) kautta. Elävät munuaisluovuttajat tunnistetaan käyttämällä Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS) -tietokantaa, johon päästään käsiksi BC Renalin kautta. Jos tietoja ei ole saatavilla, käytämme CIHI-DAD:ia luovuttajien tunnistamiseen. Demografiset ja väestötilastotiedot perustuvat Population Data BC:n Consolidation File/Central Demographics -tietokantaan. Sairaalahoidot, diagnoosit ja terveydenhuoltokäyntitiedot saadaan CIHI-DAD:ista, CIHI-NACRS:stä ja Population Data BC:n Medical Services Plan -tietokannasta.

Tämä retrospektiivinen kohorttitutkimus käyttää olemassa olevia hallinnollisia terveydenhuoltotietoja. Havainnointitutkimuksen parhaiden käytäntöjen mukaisesti tutkimuksen kuvaus, suunnittelu ja tilastollinen analyysisuunnitelma rekisteröidään julkisesti ClinicalTrials.gov-sivustolle ennen lopputulemanalyysejä.

* Tilastollinen analyysi *

Perusominaisuudet: Jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvona (keskihajonta) tai mediaanina (kvartiiliväli [IQR]), kuten soveltuu, ja luokitellut muuttujat frekvenssinä (prosenttiosuus). Suuren odotetun kohorttikoon ja otoskoon vaikutuksen tilastolliseen testaukseen vuoksi luovuttajien ja ei-luovuttajien ominaisuuksia kohortin aloitushetkellä verrataan ennen ja jälkeen yhteensopivuuden käyttämällä standardoituja keskiarvoeroja, joissa arvo >0,10 katsotaan merkityksellisesti erilaiseksi. Myös luovuttajiin erityisesti liittyviä ominaisuuksia raportoidaan tietojen saatavuudesta riippuen (esim. nefrektomiaa edeltävä munuaistoiminta ja luovuttajan suhde vastaanottajaan).

Havainnointijakso: Osallistujat rekrytoidaan 1. heinäkuuta 1992 ja 31. maaliskuuta 2024 välillä, tietojen saatavuuden mukaan. Seuranta alkaa kohortin aloitushetkellä ja katkaistaan ensimmäisen relevantin tutkimuslopputuleman (aika ensimmäiseen tapahtumaan), kuoleman, maakunnasta muuttamisen tai havainnointijakson päättymisen (31. maaliskuuta 2025) yhteydessä.

Pää-, toissijaisten ja kolmannen asteen lopputulemien riskin arviointi: Pääanalyysi arvioi yhteyttä elävän munuaisluovutuksen ja sairaalahoitoon johtaneen hauraiden murtumien yhdistelmäriskin välillä, määriteltynä lonkan, reisiluun, olkaluun, ranteen/kyynärvarren tai lantion murtumana. Vain ensimmäinen murtumatapahtuma otetaan huomioon. Vaaran suhteet (HR) ja 95 %:n luottamusvälit (CI) estimoidaan käyttämällä Coxin suhteellisten riskien regressiota robustilla varianssiestimaatilla ottamaan huomioon korrelaatio yhteensopivissa joukoissa. Suhteellisten riskien oletusta arvioidaan käyttämällä Kolmogorov-tyyppistä supremumtestiä, joka perustuu 1000 simuloituun kuvioon. Jos suhteellisten riskien oletus rikotaan, käytetään kerrostettua log-rank-testiä tilastollisen merkitsevyyden arviointiin, ja rajoitetun keskiarvoisen selviytymisajan erot 20 vuoden kohdalla vastaavine 95 %:n luottamusväleineen raportoidaan. Tämä analyyttinen lähestymistapa toistetaan kullekin erikseen tarkastellulle murtumapaikalle (toissijaiset lopputulemat: lonkka, reisiluu, olkaluu, ranne/kyynärvarsi ja lantio) sekä yhdistelmälopputulemalle, joka lisäksi sisältää nikamien murtumat ja nikamien murtumat erikseen (kolmannen asteen lopputulema).

Riskitekijäanalyysi: Riskitekijäanalyysit suoritetaan tunnistaaksitekijät, jotka liittyvät murtumariskiin elävillä munuaisluovuttajilla ja ei-luovuttajilla. Ikää, sukupuolta (mies vs nainen), asuinpaikan maaseutumaisuutta (kaupunki vs maaseutu), naapuruston tulokvintiiliä (per kvintiilin nousu), luovutusvuotta (simuloitu luovutus ei-luovuttajilla) ja murtumahistoriaa viiden vuoden sisällä ennen kohortin aloitusta (kyllä vs ei) tarkastellaan murtumariskin ennustajina. Yhteydet estimoidaan käyttämällä Coxin suhteellisten riskien regressiomalleja, ja tulokset raportoidaan vaaran suhteina ja 95 %:n luottamusväleinä.

Alaryhmäanalyysi: Ennalta määrätyt alaryhmäanalyysit suoritetaan arvioidakseen, vaihteleeko yhteys elävän munuaisluovutuksen ja murtumariskin välillä kliinisesti relevanttien alaryhmien kesken. Analyysit kerrostetaan iän mukaan kohortin aloitushetkellä (<55 vs ≥55 vuotta), sukupuolen mukaan (mies vs nainen) ja indeksijakson mukaan (1992–2001, 2002–2012 ja 2013–2023). Lisäksi yhdistetty ikä-sukupuoli-alaryhmä tarkastellaan käyttämällä neljää kategoriaa (nuoremmat naiset, vanhemmat naiset, nuoremmat miehet ja vanhemmat miehet). Jokaiselle alaryhmälle estimoidaan vaaran suhteet ja 95 %:n luottamusvälit käyttämällä Coxin suhteellisten riskien regressiota robustilla varianssiestimaatilla, yhdenmukaisesti pääanalyysin lähestymistavan kanssa.

Lopputulematulosten yhdistäminen Ontariosta, Albertasta ja Brittiläisestä Kolumbiasta: Parantaakseen tilastollista voimaa ja yleistettävyyttä, tulokset Ontariosta, Albertasta ja Brittiläisestä Kolumbiasta yhdistetään lopputulemille. Käytämme yksityisyyttä suojaavaa Cox-regressiolähestymistapaa monipaikkaisille tutkimuksille, joissa yksilötasoisia tietoja ei voida jakaa (Shu et al., 2020). Tämä menetelmä vaatii yhden yhteenvedon tason tuotosten siirron kustakin provinssista ja tuottaa tulokset, jotka ovat identtisiä yhdistettyjen yksilötasoisten tietojen kanssa saatujen tulosten kanssa. Lähestymistapa olettaa provinssikohtaiset perusriskifunktiot ja sopeutuu selviytymis- ja binäärisiin lopputulemiin, ja sekaannustekijöiden hallinta (esim. yhteensopivuus tai painotus) suoritetaan kussakin provinssissa. Kunkin provinssin generoimat yhteenvedon tason riskijoukotaulukot siirretään turvallisesti koordinoivaan sivustoon estimoimaan yhdistetyt vaaran tai riskisuhteet 95 %:n luottamusvälein. Noudattaakseen yksityisyyssäädöksiä, kaikki solukoot viisi tai vähemmän salataan (raportoidaan ≤5) julkaisuissa, ja kaikki tiimin jäsenet noudattavat vaadittuja tietojen luottamuksellisuus- ja tiedonkäyttösopimuksia.

Lisäennalta määrätyt analyysit (vain Ontario): Suoritamme lisäkuvailevia analyysejä Ontarion kohortissa luonnehtiaksemme lisälaboratorio- ja lääkemuuttujia, jotka liittyvät luun terveyteen.

(i) Raportoimme useiden murtumien omaavien henkilöiden lukumäärän ja osuuden seurannan aikana.

(ii) Tarkastelemme luuntiheysmittauksia (BMD), raportoiden testien lukumäärän jakauman seurannan aikana. Nämä tiedot heijastavat, suoritettiinko testi, eivät testituloksia.

(iii) Alakohortissa, joka on ikää ≥66 vuotta indeksissä, käytämme Ontario Drug Benefit (ODB) -tietokantaa tunnistaaksemme uudet osteoporoosiin liittyvät reseptit, sulkemalla pois henkilöt, joilla on relevantteja reseptejä vuoden sisällä ennen indeksiä, jotta saadaan kiinni näiden lääkkeiden uudet käyttäjät. Kiinnostuksen kohteena olevat lääkkeet sisältävät bifosfonaatit, systeemiset estrogeenit/raloksifeeni, denosumab (helmikuun 2012 jälkeen), reseptivitaami D/kalsium ja teriparatiidi (helmikuun 2006 jälkeen).

(iv) Jos alaryhmässä on riittävästi mittauksia saatavilla, arvioimme luun aineenvaihdunnan markkereita, mukaan lukien paratyroiidihormoni, korjattu kalsium, alkalinen fosfataasi, 25-hydroksivitaami D ja fosfaatti. Laboratoriotietojen tallentamiseen liittyvät rajoitukset tietolähteissämme voivat vaikuttaa seurantatestien lukumäärien täydellisyyteen.