Frakturrisiko bei lebenden Nierenspendern

* Zusammenfassung *

Hintergrund: Personen mit chronischer Nierenerkrankung haben ein erhöhtes Frakturrisiko, aber das langfristige Frakturrisiko bei lebenden Nierenspendern bleibt unklar. Frühere Studien an Spendern haben Veränderungen bei Knochenbiomarkern gezeigt, einschließlich erhöhter Parathormonspiegel; die Nachbeobachtungszeit war jedoch begrenzt (≤5 Jahre), und diese Studien haben Frakturergebnisse nicht bewertet. Nur eine frühere Studie hat das Frakturrisiko bei lebenden Nierenspendern untersucht und bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 17 Jahren kein erhöhtes Risiko festgestellt. Durch die Nutzung verknüpfter administrativer Gesundheitsdaten aus drei Provinzen können wir nun das Frakturrisiko bei lebenden Nierenspendern mit mehr als 25 Jahren Nachbeobachtungszeit bewerten und frühere Methoden durch rigorose Matching-Strategien und Kontrollauswahl verbessern.

Methoden: Wir werden eine gepaarte, populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie an lebenden Nierenspendern unter Verwendung von administrativen Gesundheitsdatenbanken der Provinzen Ontario, Alberta und British Columbia durchführen. Mithilfe verknüpfter Datenbanken jeder Provinz werden wir Personen identifizieren, die zwischen 1992 und 2024 eine Niere gespendet haben, und sie mit passenden Nichtspendern (1:10) mit ähnlichem Gesundheitszustand und demografischen Merkmalen vergleichen. Spender und Nichtspender werden zum Zeitpunkt der Spende nach Alter, Geschlecht, Jahr der Nephrektomie (simulierte Nephrektomie bei Nichtspendern), Wohnsitz (städtisch oder ländlich), Einkommensquintil und vorheriger Fraktur gematcht. Das primäre Ergebnis wird ein zusammengesetztes Maß für Fragilitätsfrakturen sein, einschließlich Frakturen der Hüfte, des Femurs, des Humerus, des Handgelenks/Unterarms und des Beckens. Sekundäre Ergebnisse umfassen die separate Analyse jedes dieser Frakturtypen. In einer tertiären Ergebnisanalyse werden wir Wirbelkörperfrakturen sowohl als Teil des zusammengesetzten Fragilitätsfrakturergebnisses als auch unabhängig untersuchen, angesichts der Art und Weise, wie dieser Frakturtyp in administrativen Gesundheitsdaten erfasst wird. Wirbelkörperfrakturen werden oft nicht erkannt, da sie asymptomatisch sein können und nur zufällig durch Bildgebung identifiziert werden. Wir werden datenschutzfreundliche Methoden verwenden, um Ergebnisse zu kombinieren und Risiken über diese drei Provinzen hinweg zu schätzen, da Individualdaten aufgrund von Datenschutzbeschränkungen nicht geteilt werden können.

Studienergebnis: Diese Studie zielt darauf ab, festzustellen, ob lebende Nierenspender im Vergleich zu sorgfältig ausgewählten Nichtspendern mit vergleichbarem Gesundheitszustand ein erhöhtes Risiko für Fragilitätsfrakturen (definiert als Kombination aus Hüft-, Oberschenkel-, Oberarm-, Handgelenk/Unterarm- und Beckenfrakturen) haben. Sekundäre Ziele umfassen die Identifizierung von Risikofaktoren für Frakturen bei Spendern und Nichtspendern sowie die Bewertung des Frakturrisikos in vordefinierten Subgruppen.

* Literaturübersicht *

Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15-59 ml/min/1,73 m², haben ein 1,5- bis 3-fach höheres Risiko für Fragilitätsfrakturen im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) (Dooley et al., 2008; Dukas et al., 2005; Ensrud et al., 2007; Fried et al., 2007; Nickolas et al., 2006). Unter lebenden Nierenspendern haben etwa 40 % zehn Jahre nach der Spende eine eGFR von 60-80 ml/min/1,73 m² und 10 % eine eGFR von 30-59 ml/min/1,73 m² (Garg et al., 2006; Ibrahim et al., 2006), was Bedenken hinsichtlich möglicher langfristiger Skelettfolgen aufwirft.

Bislang haben nur zwei Studien das Frakturrisiko bei lebenden Nierenspendern untersucht. Eine populationsbasierte gepaarte retrospektive Kohortenstudie von Garg und Kollegen (2012) unter Verwendung von ICES-Verwaltungsdaten fand nach Berücksichtigung von Gesundheitsunterschieden bei Studienbeginn keinen signifikanten Unterschied im Frakturrisiko zwischen Spendern und Nichtspendern, mit einer maximalen Nachbeobachtungszeit von 17 Jahren. Kürzlich verwendeten Kremers und Kollegen (2024) einen umfragebasierten Ansatz und berichteten über ein geringeres Gesamtfrakturrisiko bei Spendern, aber ein erhöhtes Risiko für Wirbelkörperfrakturen im Vergleich zu gematchten Kontrollen nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 25 Jahren. Zusammen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass, wenn ein Zusammenhang zwischen lebender Nierenspende und Fragilitätsfrakturen besteht, dieser möglicherweise über längere Nachbeobachtungszeiträume auftritt, insbesondere wenn Spender altern und die Nierenfunktion unter eine eGFR von 60 ml/min/1,73 m² sinkt. Um sicherzustellen, dass die lebende Nierenspende über die gesamte Lebensspanne des Spenders sicher bleibt, sind aktualisierte populationsbasierte Analysen mit verlängerter Nachbeobachtungszeit und verbesserter Methodik erforderlich.

* Forschungsumgebung *

Die Forschung wird bei ICES (ices.on.ca) stattfinden, einer gemeinnützigen Organisation, die unter der Gesundheitsdatenschutzgesetzgebung Ontarios als vorgeschriebene Einheit anerkannt ist. Diese Bezeichnung ermöglicht es ICES, Gesundheits- und demografische Daten ohne individuelle Einwilligung für die Bewertung und Verbesserung des Gesundheitssystems zu nutzen. Die Datennutzung in diesem Projekt fällt unter Abschnitt 45 des Personal Health Information Protection Act (PHIPA) von Ontario und erfordert keine Genehmigung durch eine Forschungsethikkommission.

In Ontario werden Daten aus mehreren verknüpften administrativen Datenbanken bezogen, darunter das Trillium Gift of Life Network (TGLN), die Registered Persons Database (RPDB), die Ontario Health Insurance Plan (OHIP)-Datenbank und die Canadian Institute for Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), das National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) und die Same Day Surgery (SDS)-Datenbanken. Für die meisten Krankenhaus- und Arztabrechnungsdaten sind Informationen ab 1991 verfügbar; daher wird der 1. Juli 1992 den Beginn des Erfassungszeitraums markieren. Wir erwarten eine nahezu vollständige Erfassung aller Studienvariablen. Lebende Nierenspender werden hauptsächlich über TGLN identifiziert, wobei CIHI-DAD für die Spenderidentifikation in Jahren verwendet wird, in denen TGLN-Daten nicht verfügbar sind.

Um Konsistenz über die Provinzen hinweg sicherzustellen, werden in Alberta und British Columbia äquivalente administrative Datenbanken verwendet. In Alberta werden Daten über das Alberta Kidney Disease Network (AKDN) und Alberta Health Services (AHS) zugänglich gemacht, abhängig von der Analystenzuweisung und Datenverfügbarkeit. Lebende Nierenspender werden mithilfe von CIHI-DAD identifiziert. Demografische Merkmale und Vitalstatistiken werden aus den Alberta Provincial Registry und Vital Statistics-Datenbanken bezogen, während Informationen zu Krankenhausaufenthalten, Diagnosen und Gesundheitskontakten aus CIHI-DAD, NACRS und der Alberta Practitioner Claims-Datenbank stammen.

In British Columbia werden Daten über Population Data BC (PopDataBC) und die Healthcare Data Platform BC (HDPBC) zugänglich gemacht. Lebende Nierenspender werden mithilfe der Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS)-Datenbank identifiziert, die über BC Renal zugänglich ist. Falls Daten nicht verfügbar sind, werden wir CIHI-DAD zur Spenderidentifikation verwenden. Demografische und Vitalstatistikdaten stammen aus der Consolidation File/Central Demographics-Datenbank von Population Data BC. Daten zu Krankenhausaufenthalten, Diagnosen und Gesundheitsbesuchen werden aus CIHI-DAD, CIHI-NACRS und der Medical Services Plan-Datenbank von Population Data BC bezogen.

Diese retrospektive Kohortenstudie wird vorhandene administrative Gesundheitsdaten nutzen. Gemäß den Best Practices für Beobachtungsforschung werden die Studienbeschreibung, das Design und der statistische Analyseplan vor den Ergebnisanalysen öffentlich auf ClinicalTrials.gov registriert.

* Statistische Analyse *

Baseline-Charakteristika: Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert (Standardabweichung) oder Median (Interquartilsbereich [IQR]) dargestellt, je nach Angemessenheit, und kategoriale Variablen als Häufigkeit (Prozentsatz). Aufgrund unserer großen erwarteten Kohortengröße und des Einflusses der Stichprobengröße auf statistische Tests werden die Merkmale von Spendern und Nichtspendern zum Zeitpunkt des Kohorteneintritts vor und nach dem Matching mithilfe standardisierter Mittelwertdifferenzen verglichen, wobei ein Wert >0,10 als bedeutsame Differenz angesehen wird. Spenderspezifische Merkmale werden ebenfalls berichtet, abhängig von der Datenverfügbarkeit (z.B. Nierenfunktion vor Nephrektomie und Spenderbeziehung zum Empfänger).

Beobachtungszeitraum: Teilnehmer werden zwischen dem 1. Juli 1992 und dem 31. März 2024 erfasst, abhängig von der Datenverfügbarkeit. Die Nachbeobachtung beginnt beim Kohorteneintritt und wird beim frühesten Auftreten des relevanten Studienergebnisses (Zeit bis zum ersten Ereignis), Tod, Auswanderung aus der Provinz oder am Ende des Beobachtungszeitraums (31. März 2025) zensiert.

Bewertung des Risikos für primäre, sekundäre und tertiäre Ergebnisse: Die primäre Analyse bewertet den Zusammenhang zwischen lebender Nierenspende und dem Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund einer zusammengesetzten Fragilitätsfraktur, definiert als Hüft-, Oberschenkel-, Oberarm-, Handgelenk/Unterarm- oder Beckenfraktur. Nur das erste Frakturreignis wird berücksichtigt. Hazard Ratios (HRs) und 95%-Konfidenzintervalle (KIs) werden mithilfe der Cox-Proportional-Hazards-Regression mit robuster Varianzschätzung geschätzt, um Korrelationen innerhalb der gematchten Sets zu berücksichtigen. Die Proportional-Hazards-Annahme wird mithilfe eines Kolmogorov-ähnlichen Supremum-Tests basierend auf 1.000 simulierten Mustern bewertet. Wenn die Proportional-Hazards-Annahme verletzt ist, wird ein geschichteter Log-Rank-Test zur Bewertung der statistischen Signifikanz verwendet, und Unterschiede in der eingeschränkten mittleren Überlebenszeit nach 20 Jahren mit entsprechenden 95%-KIs werden berichtet. Dieser analytische Ansatz wird für jede separat untersuchte Frakturstelle (sekundäre Ergebnisse: Hüfte, Femur, Humerus, Handgelenk/Unterarm und Becken) und für ein zusammengesetztes Ergebnis, das zusätzlich Wirbelkörperfrakturen und Wirbelkörperfrakturen separat umfasst (tertiäres Ergebnis), wiederholt.

Risikofaktoranalyse: Risikofaktoranalysen werden durchgeführt, um Faktoren zu identifizieren, die mit dem Frakturrisiko bei lebenden Nierenspendern und Nichtspendern assoziiert sind. Alter, Geschlecht (männlich vs. weiblich), Ländlichkeit des Wohnsitzes (städtisch vs. ländlich), Nachbarschaftseinkommensquintil (pro Quintilsanstieg), Spendejahr (simulierte Spende bei Nichtspendern) und Frakturgeschichte innerhalb von fünf Jahren vor Kohorteneintritt (ja vs. nein) werden als Prädiktoren für das Frakturrisiko untersucht. Assoziationen werden mithilfe von Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodellen geschätzt, wobei Ergebnisse als Hazard Ratios und 95%-Konfidenzintervalle berichtet werden.

Subgruppenanalyse: Vordefinierte Subgruppenanalysen werden durchgeführt, um zu bewerten, ob der Zusammenhang zwischen lebender Nierenspende und Frakturrisiko über klinisch relevante Subgruppen hinweg variiert. Analysen werden nach Alter beim Kohorteneintritt (<55 vs. ≥55 Jahre), Geschlecht (männlich vs. weiblich) und Indexperiode (1992-2001, 2002-2012 und 2013-2023) geschichtet. Zusätzlich wird eine kombinierte Alter-Geschlecht-Subgruppe mit vier Kategorien untersucht (jüngere Frauen, ältere Frauen, jüngere Männer und ältere Männer). Für jede Subgruppe werden Hazard Ratios und 95%-Konfidenzintervalle mithilfe der Cox-Proportional-Hazards-Regression mit robuster Varianzschätzung geschätzt, konsistent mit dem primären Analyseansatz.

Kombination von Ergebnissen aus Ontario, Alberta und British Columbia: Um die statistische Power und Generalisierbarkeit zu verbessern, werden Ergebnisse aus Ontario, Alberta und British Columbia für die Outcomes kombiniert. Wir werden einen datenschutzfreundlichen Cox-Regressionsansatz für Multisite-Studien verwenden, bei denen Individualdaten nicht geteilt werden können (Shu et al., 2020). Diese Methode erfordert einen einmaligen Transfer von aggregierten Ergebnissen jeder Provinz und liefert Ergebnisse, die mit denen aus gepoolten Individualdaten identisch sind. Der Ansatz geht von provinzspezifischen Baseline-Hazards aus und berücksichtigt Überlebens- und binäre Outcomes, wobei die Kontrolle von Störfaktoren (z.B. Matching oder Gewichtung) innerhalb jeder Provinz durchgeführt wird. Von jeder Provinz generierte aggregierte Risikosettabellen werden sicher an die koordinierende Stelle übertragen, um kombinierte Hazard- oder Risikoverhältnisse mit 95%-Konfidenzintervallen zu schätzen. Um Datenschutzvorschriften einzuhalten, werden alle Zellgrößen von fünf oder weniger in Veröffentlichungen unterdrückt (als ≤5 berichtet), und alle Teammitglieder werden sich an erforderliche Datenschutz- und Datennutzungsvereinbarungen halten.

Zusätzliche vordefinierte Analysen (nur Ontario): Wir werden ergänzende deskriptive Analysen in der Ontario-Kohorte durchführen, um zusätzliche Labor- und Medikationsvariablen im Zusammenhang mit Knochengesundheit zu charakterisieren.

(i) Wir werden die Anzahl und den Anteil von Personen mit mehreren Frakturen während der Nachbeobachtung berichten.

(ii) Wir werden Knochenmineraldichte (BMD)-Tests untersuchen und die Verteilung der Anzahl von Tests während der Nachbeobachtung berichten. Diese Daten spiegeln wider, ob ein Test durchgeführt wurde, nicht die Testergebnisse.

(iii) In einer Subkohorte im Alter von ≥66 Jahren zum Indexzeitpunkt verwenden wir die Ontario Drug Benefit (ODB)-Datenbank, um neue osteoporosebezogene Verschreibungen zu identifizieren, wobei Personen mit relevanten Verschreibungen im Jahr vor dem Index ausgeschlossen werden, um neue Nutzer dieser Medikamente zu erfassen. Medikamente von Interesse umfassen Bisphosphonate, systemisches Östrogen/Raloxifen, Denosumab (nach Februar 2012), verschreibungspflichtiges Vitamin D/Kalzium und Teriparatid (nach Februar 2006).

(iv) Falls eine ausreichende Anzahl von Messungen in einer Subkohorte verfügbar ist, werden wir Knochenstoffwechselmarker bewerten, einschließlich Parathormon, korrigiertes Kalzium, alkalische Phosphatase, 25-Hydroxyvitamin D und Phosphat. Einschränkungen bezüglich der Erfassung von Labordaten in unseren Datenquellen können die Vollständigkeit der Nachbeobachtungstestzahlen beeinflussen.